Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Интенсификация лечения ингибитором CCR5 при восстановлении CD4+ T-клеток

6 августа 2020 г. обновлено: Sheldon Morris, University of California, San Diego

Влияние интенсификации лечения ингибитором CCR5 на восстановление CD4+ Т-клеток и профили экспрессии генов у ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусной супрессией

CCTG 590 — это открытое исследование для оценки влияния интенсификации терапии маравироком (MVC) (ингибитором CCR5) на стабильную супрессивную антиретровирусную схему лечения ВИЧ на скорость восстановления CD4+ Т-клеток и профили экспрессии генов. Пациенты, получающие стабильную схему лечения ВИЧ-инфекции первой линии, с продолжающейся вирусной супрессией и субоптимальным количеством Т-лимфоцитов CD4+ будут иметь право на участие в этом исследовании. Тем, кто соответствует критериям, будет добавлен MVC (доза, адаптированная к фоновому режиму лечения ВИЧ-инфекции) к их текущему режиму лечения ВИЧ-инфекции на 24 недели. После 24-недельной интенсификации MVC будет прекращен, первоначальный режим антиретровирусной терапии будет продолжен, а субъекты будут наблюдаться еще в течение 12 недель.

Исследователи предполагают, что MVC улучшит скорость восстановления CD4. Это улучшенное восстановление CD4 будет связано с благоприятными изменениями в профилях экспрессии генов, связанных с поддержанием и циркуляцией CD4.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Притупленный ответ Т-клеток CD4+ во время борьбы с вирусом может быть следствием продолжающегося разрушения Т-клеток в регенеративной фазе восстановления CD4 после активационно-индуцированного апоптоза и/или снижения продукции из-за снижения продукции тимуса. Маравирок, ингибитор CCR5, может улучшать клиническое состояние ВИЧ-инфицированных за счет двух различных механизмов. Во-первых, блокируя проникновение ВИЧ в CD4+ Т-клетки, ингибиторы CCR5 обладают прямой противовирусной активностью. Во-вторых, поскольку провоспалительное состояние ВИЧ-инфекции активирует лиганды и рецепторы CCR5, этот антагонист рецептора CCR5 может отменить иммунную активацию и, как следствие, апоптоз Т-клеток. Важно отметить, что MVC связывает рецепторы CCR5, не индуцируя внутриклеточную передачу сигналов или изменяя экспрессию на клеточной поверхности. Потенциально интенсификация MVC во время вирусной супрессии с помощью АРТ может еще больше снизить стойкий апоптоз, индуцированный активацией, и улучшить репарацию и ремоделирование лимфоидной ткани, что приведет к усилению восстановления и функции CD4+ Т-клеток.

Целью данного исследования является оценка потенциально терапевтического иммуномодулирующего эффекта MVC. В этом исследовании будут определены несколько показателей иммунного гомеостаза, включая функциональный геномный анализ и расширенное фенотипирование Т-клеток. Гены, реагирующие на терапию MVC, будут идентифицированы и разделены на функциональные группы. На основании имеющейся литературы об идентифицированных генах и наблюдаемых иммунных реакциях (изменения в подмножествах CD4/CD8) во время терапии MVC будет описана модель генов, чувствительных к CCR5, и потенциальное влияние на восстановление иммунитета. Потенциально, люди, испытывающие иммунную дискордантность во время супрессивной АРТ, могут лучше лечиться с помощью интенсификации антиретровирусной терапии MVC.

1. Мы предполагаем, что экспрессия снизится среди генов, вовлеченных в иммунную активацию (NF-kB, MAPK, ядерный фактор активированных Т-клеток, MYD88 и STAT1), апоптоз (лиганд Fas и TRAIL) и транспортировку/репопуляцию Т-клеток ( CCR5, MIP-1α, MIP-1β и RANTES) и увеличение числа генов, участвующих в восстановлении тканей (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобные белки роста и специфичный для остеобластов фактор транскрипции).

  1. Профили экспрессии генов, индуцированные MVC, будут связаны с благоприятным увеличением скорости восстановления CD4+ T-клеток.
  2. Скорость восстановления CD4 (клеток/месяц) будет выше во время MVC по сравнению с предыдущим.
  3. Доля клеток, экспрессирующих маркеры активации/апоптоза, уменьшится по сравнению с исходным уровнем, и это снижение будет связано с улучшением восстановления CD4.
  4. Доля наивных клеток увеличится по сравнению с исходным уровнем, и это увеличение будет связано с улучшением восстановления CD4.
  5. Скорость восстановления CD4 будет выше среди субъектов, получающих схемы лечения, содержащие ИП, по сравнению с теми, кто получает схемы лечения, содержащие ННИОТ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

32

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
        • University Southern California
      • San Diego, California, Соединенные Штаты, 92103
        • University California San Diego
      • Torrance, California, Соединенные Штаты, 90502
        • Harbor-UCLA

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. ВИЧ-1 инфекция
  2. Все доступные количества CD4+ Т-клеток за последние 12 месяцев скрининга ниже 350 клеток/мм3 (минимум 3 значения, полученные с интервалом > 30 дней).
  3. Лечение ВИЧ стабильной (в течение не менее 6 месяцев) антиретровирусной схемой, состоящей как минимум из 2 НИОТ и либо ингибитора протеазы, усиленного низкой дозой ритонавира, либо ННИОТ. Стабильный режим определяется как отсутствие добавлений или исключений в течение более 14 дней в совокупности.
  4. Считается, что пациент получает начальную схему лечения ВИЧ (в анамнезе допускается замена лекарств из-за токсичности).
  5. Все доступные уровни РНК ВИЧ в плазме за последние 12 месяцев ниже уровня обнаружения. Отдельные значения, которые поддаются обнаружению, но < 1000 копий, будут разрешены, если уровни РНК ВИЧ в плазме до и после этого определяемого момента времени не поддаются определению. У субъекта должно быть минимум 3 значения, полученные с интервалом > 30 дней.
  6. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и согласиться использовать метод двойного барьера контрацепции в течение всего периода исследования.
  7. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.

Критерий исключения:

  1. Текущая антиретровирусная схема включает комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина.
  2. Хронический гепатит С в анамнезе (определяется как наличие антител к ВГС и обнаружение РНК ВГС).
  3. История хронического активного гепатита В (определяется как отрицательный результат на поверхностные антитела, положительный результат на поверхностный антиген и определяемая ДНК ВГВ).
  4. Одновременное использование G-CSF или GM-CSF.
  5. Предварительное или одновременное использование ИЛ-2.
  6. Предварительное или одновременное использование ингибитора CCR5.
  7. Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению требований исследования.
  8. Использование любого иммуномодулятора, вакцины против ВИЧ или экспериментальной терапии в течение 30 дней после включения в исследование.
  9. Использование гормона роста человека в течение 30 дней до включения в исследование.
  10. Начало приема тестостерона или анаболических стероидов в течение 30 дней до включения в исследование. (Исключение: разрешены хронические заместительные дозы у пациентов с диагностированным гипогонадизмом).

  11. Признаки секвестрации селезенки или угнетения функции костного мозга:

    • Клинические или рентгенологические признаки значительной спленомегалии.
    • История лейкемии или лимфомы.
    • Миелосупрессивная химиотерапия или облучение в анамнезе

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Маравирок 150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в день

Это было исследование с одной группой, в котором маравирок добавляли на 24 недели.

Доза маравирока была скорректирована для одновременного приема препаратов против ВИЧ в соответствии с рекомендациями производителя:

150 мг два раза в день с сильными ингибиторами CYP3A4, включая:

  • Ингибиторы протеазы (кроме типранавира/ритонавира)
  • Делавирдин
  • кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазадон, телитромицин

  • Дарунавир/р + этравирин

    300 мг два раза в день с неиндукторами/неингибиторами CYP3A4, включая:

  • Типранавир/ритонавир
  • Невирапин
  • Все НИОТ

  • Энфувиртид

    600 мг два раза в день с сильными индукторами CYP3A4, включая:

  • Эфавиренз, этравирин
  • рифампин
Лекарство: Маравирок
Доза маравирока будет скорректирована в зависимости от фонового лечения ВИЧ (150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в день).
Другие имена:
  • Селцентри

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Различия в профилях экспрессии генов, полученных на исходном уровне, а также на 4-й и 24-й неделе.
Временное ограничение: Исходный уровень до 24 недели

Чтобы определить дифференциальную экспрессию генов в Т-клетках из-за воздействия MVC между 0, 4 и 24 неделями.

Повторные измерения (RM) ANOVA использовали для идентификации генов, экспрессия которых изменялась в ходе введения MVC. Многомерные тесты перестановки с настройками по умолчанию (80% уверенности, не более 10% ложных срабатываний) были выполнены с использованием инструментов BRB-Array. Назначение генов временным профилям было выполнено с использованием алгоритма непараметрической кластеризации в программе Short Time-series Expression Miner (STEM).
Исходный уровень до 24 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Абсолютное количество и процент CD4+ Т-клеток на исходном уровне, недели 4 и 24.
Временное ограничение: Исходный уровень до 24 недели
Сравнить абсолютное количество CD4+/CD8+ Т-клеток и процентное изменение на 4-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Знаковый ранговый критерий Уилкоксона использовали для оценки изменений количества Т-клеток, процентного содержания, наклонов восстановления CD4+ Т-клеток и изменений фенотипов Т-клеток, измеренных с помощью проточной цитометрии.
Исходный уровень до 24 недели
Изменение в CD4+/CD8+ Т-клеточной иммунной активации, созревании, регуляторных маркерах и маркерах апоптоза на исходном уровне и через 4 и 24 недели.
Временное ограничение: Исходный уровень до 24 недели
Для сравнения процентного изменения CD4+/CD8+ Т-клеток
Исходный уровень до 24 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of California, San Diego

Соавторы

University of California, Los Angeles
Pfizer
University of Southern California
California HIV/AIDS Research Program

Следователи

  • Главный следователь: Richard Haubrich, MD, University of California, San Diego

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

20 октября 2008 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

2 мая 2012 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

11 апреля 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 июня 2009 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 июня 2009 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

22 июня 2009 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

19 августа 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 августа 2020 г.

Последняя проверка

1 августа 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CCTG 590

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться