転移性明細胞腎細胞癌の第一選択治療における生物学的、病理学的および画像マーカー (PREINSUT)

背景 スニチニブ、SUTENT は、サイトカイン不全後の転移性腎細胞癌の治療における有望な多標的 TKI です。 以前の第 II 相試験では、ORR は 40% で、TTP = 8.7 か月でした。 mRCC 患者に対する第一選択療法としてのスニチニブとインターフェロン α の比較を比較した第 III 相無作為化試験では、スニチニブ群 (11 か月) の PFS がインターフェロン群 (5 か月) よりも有意に長く、ハザード比 0.42 (95% CI 、0.32 から 0.54、p < 0.001)。 2007 年 11 月 1 日に、mRCC の二次治療における最初の承認が一次治療にまで拡大されました。

抗血管新生化合物の治療効果に関与する作用機序は完全には解明されていません。 今日現在、このタイプの化合物の活性を予測および監視するための検証済みのバイオマーカーまたはイメージングマーカーはありません。

癌生物学、腫瘍血管新生、免疫学、およびイメージングの分野における最近の発見は、転移性腎細胞癌で評価できるいくつかのバイオマーカー候補を提供します。

BASIC RESEARCH バイオマーカー この抗血管新生療法によって調節されるさまざまな生物学的マーカーを測定することは興味深いようです。 それらのいくつかは、転移性腎癌の予後因子として知られていますが、他のものはスニチニブの作用機序に直接関連しています。 治療開始前の生検と治療開始後の腎摘出により、バイオマーカーの変更を評価し、腫瘍反応との潜在的な関連性を評価することが可能になります。

VHL 遺伝子の変化 (変異、欠失、および高メチル化) は、明細胞腎細胞癌の場合に最大 80% の高頻度で観察されます。 このような遺伝子変化が存在する場合の血管新生に関与する分子メカニズムは、まだよくわかっていません。 pVHL/aHIF/VEGF/血管新生経路の機能は、生検および腎摘出術から得られたすべての腎細胞癌で調査されます。 VHL の状態、発現、およびプロテオミクス プロファイリングによって定義される分子マーカーは、レスポンダーの予測に役立つ可能性があります。

スニチニブは、いくつかの受容体のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤です。血小板由来増殖因子 (PDGF) の受容体である PDGFR は、内皮細胞の構造的支持細胞として機能する周皮細胞で発現します。 その生化学的活性と一致して、スニチニブは、別の血管新生促進因子である VEGF または bFGF (塩基性線維芽細胞増殖因子) によって刺激されるヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) の in vitro 有糸分裂反応を阻害します。

VEGF 遺伝子多型 生理的および病的状態において、VEGF 血中レベルの重要な変動は、イントロン領域に位置する構成上の VEGF-A 遺伝子多型と相関することが報告されています。 さらに、VEGF-A 多型は、膀胱、乳房、黒色腫、前立腺、頭頸部癌などのいくつかのヒト悪性腫瘍の素因および予後因子として記載されています。 したがって、これらの多型が腫瘍および臨床症状に影響を与え、VEGFレベルおよびスニチニブによる抗血管新生治療への反応と相関するかどうかを確認することは興味深い.

免疫学 腫瘍血管新生は、腎細胞癌患者の免疫応答に影響を与える可能性があります。 天然に存在する CD4+ T 細胞サブセットである調節性 CD4+CD25+ T 細胞は、エフェクター T 細胞を阻害することによって末梢自己寛容を支配する優性 T 細胞集団として出現しました。 抗血管新生療法が VEGF をブロックする能力により、樹状細胞の成熟が向上し、制御性 CD4+CD25+T 細胞の数が減少する可能性があります。

このプロジェクトの目的は、スニチニブの投与が調節性 CD4+CD25+T 細胞の濃度を調節するかどうか、および免疫学的パラメーターと応答との間に相関関係が観察できるかどうかをテストすることです。

イメージング 腫瘍反応の放射線学的評価も、抗血管新生薬では困難です。 サイズのみに基づく基準は、抗血管新生療法の有効性の評価には不十分な場合があります。 腫瘍血管の無制限の拡張は、明確な微小血管の特徴を持つ異常な血管の発生につながります: 高灌流 (血流)、および分子を間質に漏らす多孔質壁 (透過性)。

動的造影 CT などの新しいイメージング技術は、これらのユニークな特性を定量化および特徴付けるために開発されており、血管新生阻害剤に対する反応のマーカーとして使用される可能性があります。 したがって、血管新生状態のイメージングアッセイは、腫瘍血管自体に対する薬物の抗血管新生効果、腫瘍の寸法の変化には反映されない可能性がある効果を臨床的に測定する可能性を提供します。 これらの影響は、腫瘍サイズの変化を検出するのに通常必要な数週間または数か月ではなく、治療開始から数時間または数日で検出できる場合があります。 局所腫瘍血管構造の調査は、スニチニブの作用機序を理解するのに役立ちます。 この血管系は機能性が低いようであり、腫瘍の血管新生は、全体的な腫瘍血流などの全体的な指標だけでは適切に評価できません。 さらに、CT と US で測定された血流を比較するために、造影 US による腎腫瘍の血管新生の調査が行われます。