Marcadores biológicos, patológicos e de imagem no tratamento de primeira linha do carcinoma metastático de células claras renais (PREINSUT)

ANTECEDENTES Sunitinib, SUTENT, é um TKI multi-alvo promissor no tratamento de carcinoma de células renais metastático após falha de citocinas. Em estudos anteriores de fase II, o ORR é de 40% e TTP = 8,7 meses. Um estudo randomizado de fase III de sunitinibe versus interferon alfa como terapia de primeira linha para pacientes com mRCC mostrou uma PFS significativamente mais longa no grupo sunitinibe (11 meses) do que no grupo interferon (5 meses), taxa de risco de 0,42 (95% CI , 0,32 a 0,54, p < 0,001). A aprovação inicial no tratamento de segunda linha de mRCC foi estendida para a terapia de primeira linha em 11-01-2007.

Os mecanismos de ação envolvidos nos efeitos terapêuticos dos compostos antiangiogênicos não estão totalmente elucidados. Até o momento, não existem biomarcadores ou marcadores de imagem validados para prever e monitorar a atividade desse tipo de composto.

Descobertas recentes no campo da biologia do câncer, angiogênese tumoral, imunologia e imagem fornecem vários candidatos a biomarcadores que podem ser avaliados no carcinoma de células renais metastático.

PESQUISA BÁSICA Biomarcadores Parece interessante medir os diferentes marcadores biológicos que podem ser modulados por esta terapêutica antiangiogênica. Alguns deles são conhecidos como fatores prognósticos no carcinoma renal metastático, outros estão diretamente ligados ao mecanismo de ação do Sunitinib. Devido à biópsia antes do início do tratamento e à nefrectomia após o início do tratamento, será possível avaliar a modificação dos biomarcadores e avaliar a possível ligação com a resposta do tumor.

As alterações do gene VHL (mutações, deleções e hipermetilações) são observadas em altas frequências de até 80% nos casos de carcinoma renal de células claras. Os mecanismos moleculares envolvidos na angiogênese na presença dessas alterações genéticas ainda não são bem conhecidos. As funções da via pVHL/aHIF/VEGF/angiogênese serão investigadas em todos os carcinomas de células renais obtidos por biópsia e nefrectomia. Marcadores moleculares definidos pelo status de VHL, expressão e perfil proteômico podem ser úteis para prever os respondedores.

O sunitinibe é um potente inibidor da atividade da tirosina quinase de vários receptores: VEGFR-2, principal receptor responsável por mediar os efeitos pró-angiogênicos do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), expresso pelas células endoteliais vasculares; PDGFR, o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), expresso em pericitos que servem como células de suporte estrutural para células endoteliais. Consistente com sua atividade bioquímica, o sunitinibe inibe a resposta mitogênica in vitro das células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) estimuladas por VEGF ou bFGF (fator de crescimento básico de fibroblastos), outro fator pró-angiogênico.

Polimorfismos do gene VEGF Em condições fisiológicas e patológicas, foi relatado que variações importantes nos níveis sanguíneos de VEGF se correlacionam com polimorfismos constitucionais do gene VEGF-A localizados em regiões intrônicas. Além disso, os polimorfismos do VEGF-A têm sido descritos como fatores de predisposição e prognóstico em várias malignidades humanas, como bexiga, mama, melanoma, próstata e carcinomas de cabeça e pescoço. Portanto, é interessante ver se esses polimorfismos podem afetar o tumor e a apresentação clínica e se correlacionar com os níveis de VEGF e a resposta ao tratamento antiangiogênico com sunitinibe.

Imunologia A angiogênese tumoral pode afetar a resposta imune em pacientes com carcinoma de células renais. Um subconjunto de células T CD4+ de ocorrência natural, as células T CD4+CD25+ reguladoras, emergiu como a população de células T dominante que governa a autotolerância periférica pela inibição das células T efetoras. A capacidade da terapia antiangiogênica de bloquear o VEGF pode permitir uma melhor maturação das células dendríticas e uma redução do número de células T CD4+CD25+ reguladoras.

O objetivo deste projeto será testar se a administração de Sunitinib modula as concentrações de células reguladoras CD4+CD25+T, e se pode ser observada uma correlação entre os parâmetros imunológicos e a resposta.

A avaliação radiológica da resposta tumoral também é desafiadora com drogas antiangiogênicas. Critérios baseados apenas no tamanho podem ser inadequados para avaliação da eficácia da terapia antiangiogênica. A expansão desenfreada dos vasos tumorais leva ao desenvolvimento de vasos anormais, com características microvasculares distintas: alta perfusão (fluxo sanguíneo) e paredes porosas vazando moléculas para o interstício (permeabilidade).

Novas técnicas de imagem como TC dinâmica com contraste estão sendo desenvolvidas para quantificar e caracterizar essas propriedades únicas e podem ser usadas como marcadores de resposta aos inibidores da angiogênese. Os ensaios de imagem do status angiogênico, portanto, oferecem o potencial para medir clinicamente os efeitos antiangiogênicos das drogas nos próprios vasos tumorais, efeitos que podem não ser refletidos na alteração das dimensões do tumor. Esses efeitos podem ser detectados horas ou dias após o início do tratamento, em vez de semanas ou meses normalmente necessários para detectar uma alteração no tamanho do tumor. A exploração da arquitetura vascular tumoral local pode ajudar a entender o mecanismo de ação do Sunitinibe. Essa vascularização parece ser de baixa funcionalidade e a vascularização tumoral não pode ser adequadamente avaliada apenas por índices globais, como o fluxo sanguíneo tumoral global. Além disso, a exploração da vascularização do tumor renal com US com contraste será realizada para comparar o fluxo sanguíneo determinado por TC e US.