Биологические, патологические и визуальные маркеры в терапии первой линии метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака (PREINSUT)

ПРЕДПОСЫЛКИ Сунитиниб, СУТЕНТ, является перспективным многоцелевым ИТК для лечения метастатического почечно-клеточного рака после цитокиновой недостаточности. В предыдущих исследованиях фазы II ORR составлял 40%, а TTP = 8,7 месяца. Рандомизированное исследование фазы III сунитиниба по сравнению с альфа-интерфероном в качестве терапии первой линии у пациентов с мПКР показало значительно более длительную ВБП в группе сунитиниба (11 месяцев), чем в группе интерферона (5 месяцев), отношение рисков 0,42 (95% ДИ). , от 0,32 до 0,54, р < 0,001). Первоначальное одобрение для лечения мПКР второй линии было распространено на терапию первой линии 11 января 2007 г.

Механизмы действия, связанные с терапевтическими эффектами антиангиогенных соединений, полностью не выяснены. На сегодняшний день не существует проверенных биомаркеров или маркеров визуализации для прогнозирования и мониторинга активности этого типа соединений.

Недавние открытия в области биологии рака, ангиогенеза опухоли, иммунологии и визуализации предоставили несколько биомаркеров-кандидатов, которые можно оценить при метастатическом почечно-клеточном раке.

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Биомаркеры Представляется интересным измерить различные биологические маркеры, которые могут модулироваться этим антиангиогенным терапевтическим средством. Одни из них известны как прогностические факторы при метастатическом раке почки, другие непосредственно связаны с механизмом действия сунитиниба. Благодаря биопсии до начала лечения и нефрэктомии после начала лечения можно будет оценить модификацию биомаркеров и оценить потенциальную связь с реакцией опухоли.

Изменения гена VHL (мутации, делеции и гиперметилирование) наблюдаются с высокой частотой до 80% в случаях светлоклеточного почечно-клеточного рака. Молекулярные механизмы, участвующие в ангиогенезе при наличии таких генетических изменений, еще недостаточно известны. Функции пути pVHL/aHIF/VEGF/ангиогенеза будут исследованы во всех почечно-клеточных карциномах, полученных при биопсии и нефрэктомии. Молекулярные маркеры, определяемые статусом VHL, экспрессией и протеомным профилем, могут быть полезны для прогнозирования респондеров.

Сунитиниб является мощным ингибитором тирозинкиназной активности нескольких рецепторов: VEGFR-2, основного рецептора, ответственного за опосредование проангиогенных эффектов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), экспрессируемого клетками эндотелия сосудов; PDGFR, рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF), экспрессируется в перицитах, которые служат структурными опорными клетками для эндотелиальных клеток. В соответствии со своей биохимической активностью сунитиниб ингибирует in vitro митогенный ответ эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC), стимулируемый VEGF или bFGF (основной фактор роста фибробластов), другим проангиогенным фактором.

Полиморфизмы гена VEGF Сообщалось, что при физиологических и патологических состояниях важные вариации уровней VEGF в крови коррелируют с конституциональными полиморфизмами гена VEGF-A, расположенными в интронных областях. Кроме того, полиморфизмы VEGF-A были описаны как факторы предрасположенности и прогностические факторы при некоторых злокачественных новообразованиях человека, таких как рак мочевого пузыря, молочной железы, меланома, рак предстательной железы и карциномы головы и шеи. Следовательно, интересно посмотреть, могут ли эти полиморфизмы влиять на опухоль и клиническую картину и коррелировать с уровнями VEGF и реакцией на антиангиогенное лечение сунитинибом.

Иммунология Опухолевой ангиогенез может влиять на иммунный ответ у пациентов с почечно-клеточным раком. Встречающаяся в природе субпопуляция CD4+ Т-клеток, регуляторные CD4+CD25+ Т-клетки, стала доминирующей популяцией Т-клеток, регулирующей периферическую самотолерантность путем ингибирования эффекторных Т-клеток. Способность антиангиогенной терапии блокировать VEGF может способствовать лучшему созреванию дендритных клеток и уменьшению числа регуляторных CD4+CD25+T-клеток.

Цель этого проекта будет заключаться в том, чтобы проверить, модулирует ли введение сунитиниба концентрацию регуляторных CD4+CD25+T-клеток и можно ли наблюдать корреляцию между параметрами иммунологии и реакцией.

Визуализация Рентгенологическая оценка ответа опухоли также затруднена при применении антиангиогенных препаратов. Критерии, основанные исключительно на размере, могут быть недостаточными для оценки эффективности антиангиогенной терапии. Безудержное расширение опухолевых сосудов приводит к развитию аномальных сосудов с отчетливыми микроваскулярными характеристиками: высокой перфузией (кровоток) и пористыми стенками, просачивающими молекулы в интерстиций (проницаемость).

Новые методы визуализации, такие как динамическая КТ с контрастным усилением, разрабатываются для количественной оценки и характеристики этих уникальных свойств и могут использоваться в качестве маркеров ответа на ингибиторы ангиогенеза. Таким образом, визуализирующие анализы ангиогенного статуса дают возможность клинически измерять антиангиогенные эффекты лекарств на самих опухолевых сосудах, эффекты, которые могут не отражаться в изменении размеров опухоли. Эти эффекты можно обнаружить через несколько часов или дней с момента начала лечения, а не через недели или месяцы, которые обычно необходимы для обнаружения изменения размера опухоли. Изучение локальной сосудистой архитектуры опухоли может помочь понять механизм действия сунитиниба. Эта сосудистая сеть, по-видимому, имеет плохую функциональность, и васкуляризация опухоли не может быть адекватно оценена только с помощью глобального показателя, такого как общий кровоток опухоли. Кроме того, будет проведено исследование васкуляризации опухоли почки с помощью УЗИ с контрастным усилением, чтобы сравнить кровоток, определенный с помощью КТ и УЗИ.