Biologiske, patologiske og billedlige markører i førstelinjebehandlingen af ​​metastatisk klarcellet nyrecellekarcinom (PREINSUT)

BAGGRUND Sunitinib, SUTENT, er en lovende multi-target TKI i behandlingen af ​​metastatisk nyrecellecarcinom efter cytokinsvigt. I tidligere fase II studier er ORR 40 % og TTP = 8,7 måneder. Et fase III randomiseret forsøg med Sunitinib versus interferon alfa som førstelinjebehandling til patienter med mRCC viste en signifikant længere PFS i Sunitinib-gruppen (11 måneder) end i interferongruppen (5 måneder), hazard ratio på 0,42 (95 % CI) 0,32 til 0,54, p < 0,001). Indledende godkendelse af andenlinjebehandling af mRCC blev udvidet til førstelinjebehandling den 11-01-2007.

Virkningsmekanismer involveret i de terapeutiske virkninger af antiangiogene forbindelser er ikke fuldt belyst. I dag er der ingen validerede biomarkører eller billeddannende markører til at forudsige og overvåge aktiviteten af ​​denne type forbindelse.

Nylige fund inden for cancerbiologi, tumorangiogenese, immunologi og billeddannelse giver adskillige biomarkørkandidater, der kan vurderes ved metastatisk nyrecellekarcinom.

GRUNDFORSKNING Biomarkører Det virker interessant at måle de forskellige biologiske markører, der kunne moduleres af dette antiangiogene terapeutiske middel. Nogle af dem er kendt som prognostiske faktorer i det metastatiske nyrecarcinom, andre er direkte forbundet med virkningsmekanismen af ​​Sunitinib. På grund af biopsien før behandlingsstart og nefrektomi efter behandlingsstart vil det være muligt at evaluere biomarkørmodifikation og at vurdere den potentielle sammenhæng med tumorresponsen.

VHL-genændringer (mutationer, deletioner og hypermethyleringer) observeres ved høje frekvenser på op til 80 % i tilfælde af klarcellet nyrecellekarcinom. De molekylære mekanismer involveret i angiogenese i nærvær af sådanne genetiske ændringer er endnu ikke velkendte. Funktionerne af pVHL/aHIF/VEGF/angiogenese-vejen vil blive undersøgt i alle nyrecellekarcinomer opnået fra biopsi og nefrektomi. Molekylære markører defineret af VHL-status, ekspression og proteomisk profilering kan være nyttige til at forudsige respondere.

Sunitinib er en potent hæmmer af tyrosinkinaseaktiviteten af ​​flere receptorer: VEGFR-2, hovedreceptoren, der er ansvarlig for at mediere de proangiogene virkninger af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), udtrykt af vaskulære endotelceller; PDGFR, receptoren for den blodplade-afledte vækstfaktor (PDGF), udtrykt i pericytter, der tjener som strukturelle støtteceller for endotelceller. I overensstemmelse med dets biokemiske aktivitet hæmmer Sunitinib det in vitro mitogene respons af humane navlevene endotelceller (HUVEC'er) stimuleret af VEGF eller bFGF (basisk fibrosblast vækstfaktor), en anden proangiogen faktor.

VEGF-genpolymorfier Under fysiologiske og patologiske tilstande er vigtige variationer i VEGF-blodniveauer blevet rapporteret at korrelere med konstitutionelle VEGF-A-genpolymorfier lokaliseret i introniske områder. Desuden er VEGF-A polymorfismer blevet beskrevet som prædisposition og prognostiske faktorer i adskillige humane maligniteter såsom blære-, bryst-, melanom-, prostata- og hoved- og halscarcinomer. Derfor er det interessant at se, om disse polymorfier kan påvirke tumor og klinisk præsentation og korrelere med VEGF-niveauer og respons på antiangiogene behandling med sunitinib.

Immunologi Tumorangiogenese kan påvirke immunrespons hos patienter med nyrecellekarcinom. En naturligt forekommende CD4+ T-celleundergruppe, regulatoriske CD4+CD25+ T-celler, er dukket op som den dominerende T-cellepopulation, der styrer perifer selvtolerance ved at hæmme effektor-T-celler. Evnen af ​​anti-angiogene terapi til at blokere VEGF kan muliggøre bedre modning af dendritiske celler og en reduktion af antallet af regulatoriske CD4+CD25+T-celler.

Formålet med dette projekt vil være at teste, om administrationen af ​​Sunitinib modulerer koncentrationerne af regulatoriske CD4+CD25+T-celler, og om der kan observeres en sammenhæng mellem immunologiske parametre og respons.

Billeddiagnostik Radiologisk evaluering af tumorrespons er også udfordrende med anti-angiogene lægemidler. Kriterier, der udelukkende er baseret på størrelse, kan være utilstrækkelige til evaluering af anti-angiogene terapis effektivitet. Den uhæmmede ekspansion af tumorkar fører til udvikling af unormale kar, med distinkte mikrovaskulære karakteristika: høj perfusion (blodgennemstrømning) og porøse vægge, der lækker molekyler ind i interstitium (permeabilitet).

Nye billeddannelsesteknikker som dynamisk kontrastforstærket CT er ved at blive udviklet for at kvantificere og karakterisere disse unikke egenskaber og kan bruges som markører for respons på angiogenese-hæmmere. Billeddiagnostiske assays af angiogen status giver derfor potentialet til klinisk at måle anti-angiogene virkninger af lægemidler på selve tumorkarrene, virkninger, der muligvis ikke afspejles i ændrede tumordimensioner. Disse virkninger kan være påviselige timer eller dage fra tidspunktet for behandlingsstart snarere end i uger eller måneder, der typisk er nødvendige for at påvise en ændring i tumorstørrelse. Udforskning af lokal tumor vaskulær arkitektur kan hjælpe med at forstå virkningsmekanismen af ​​Sunitinib. Denne vaskulatur synes at være af dårlig funktionalitet, og tumorvaskularisering kan ikke kun vurderes tilstrækkeligt ved globalt indeks, såsom global tumorblodstrøm. Derudover vil udforskning af nyretumorvaskularisering med kontrastforstærket UL blive udført for at sammenligne blodgennemstrømning bestemt ved CT og UL.