Biologiczne, patologiczne i obrazowe markery w leczeniu pierwszego rzutu raka jasnokomórkowego nerki z przerzutami (PREINSUT)

Tło Sunitynib, SUTENT, jest obiecującym wielocelowym TKI w leczeniu przerzutowego raka nerkowokomórkowego po niewydolności cytokinowej. We wcześniejszych badaniach II fazy ORR wynosił 40%, a TTP = 8,7 miesiąca. Randomizowane badanie III fazy porównujące sunitynib z interferonem alfa jako terapią pierwszego rzutu u pacjentów z mRCC wykazało istotnie dłuższy PFS w grupie sunitynibu (11 miesięcy) niż w grupie interferonu (5 miesięcy), współczynnik ryzyka 0,42 (95% CI , 0,32 do 0,54, p < 0,001). Wstępna rejestracja w leczeniu drugiego rzutu mRCC została rozszerzona na leczenie pierwszego rzutu w dniu 11-01-2007.

Mechanizmy działania związane z efektami terapeutycznymi związków antyangiogennych nie są w pełni wyjaśnione. Na dzień dzisiejszy nie ma zwalidowanych biomarkerów ani markerów obrazowych do przewidywania i monitorowania aktywności tego typu związku.

Ostatnie odkrycia w dziedzinie biologii raka, angiogenezy nowotworów, immunologii i obrazowania dostarczają kilku potencjalnych biomarkerów, które można ocenić w przerzutowym raku nerkowokomórkowym.

BADANIA PODSTAWOWE Biomarkery Interesujące wydaje się mierzenie różnych markerów biologicznych, które mogą być modulowane przez ten antyangiogenny środek terapeutyczny. Niektóre z nich są znane jako czynniki prognostyczne w przerzutowym raku nerki, inne są bezpośrednio związane z mechanizmem działania sunitynibu. Dzięki wykonaniu biopsji przed rozpoczęciem leczenia i nefrektomii po rozpoczęciu leczenia możliwa będzie ocena modyfikacji biomarkerów oraz potencjalnego związku z odpowiedzią nowotworu.

Zmiany genu VHL (mutacje, delecje i hipermetylacje) obserwuje się z dużą częstotliwością do 80% w przypadkach raka jasnokomórkowego nerki. Mechanizmy molekularne zaangażowane w angiogenezę w obecności takich zmian genetycznych nie są jeszcze dobrze poznane. Funkcje szlaku pVHL/aHIF/VEGF/angiogeneza będą badane we wszystkich przypadkach raka nerki uzyskanych z biopsji i nefrektomii. Markery molekularne określone przez status VHL, ekspresję i profilowanie proteomiczne mogą być pomocne w przewidywaniu odpowiedzi.

Sunitynib jest silnym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej kilku receptorów: VEGFR-2, głównego receptora odpowiedzialnego za pośredniczenie w proangiogennym działaniu czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), wyrażanego przez komórki śródbłonka naczyń; PDGFR, receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF), wyrażany w perycytach, które służą jako strukturalne komórki wspierające komórki śródbłonka. Zgodnie ze swoją aktywnością biochemiczną, sunitynib hamuje in vitro odpowiedź mitogenną ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) stymulowaną przez VEGF lub bFGF (podstawowy czynnik wzrostu fibrosblastów), inny czynnik proangiogenny.

Polimorfizmy genu VEGF W stanach fizjologicznych i patologicznych stwierdzono, że istotne różnice w stężeniu VEGF we krwi korelują z konstytucyjnymi polimorfizmami genu VEGF-A zlokalizowanymi w regionach intronowych. Ponadto polimorfizmy VEGF-A zostały opisane jako czynniki predysponujące i prognostyczne w kilku ludzkich nowotworach złośliwych, takich jak rak pęcherza moczowego, sutka, czerniak, prostata oraz rak głowy i szyi. Dlatego interesujące jest sprawdzenie, czy te polimorfizmy mogą wpływać na guz i prezentację kliniczną oraz korelować z poziomami VEGF i odpowiedzią na leczenie antyangiogenne sunitynibem.

Immunologia Angiogeneza guza może wpływać na odpowiedź immunologiczną u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Naturalnie występujący podzbiór limfocytów T CD4+, regulatorowe limfocyty T CD4+CD25+, okazał się dominującą populacją limfocytów T regulującą obwodową samotolerancję poprzez hamowanie efektorowych limfocytów T. Zdolność terapii antyangiogennej do blokowania VEGF może pozwolić na lepsze dojrzewanie komórek dendrytycznych i zmniejszenie liczby regulatorowych limfocytów T CD4+CD25+.

Celem tego projektu będzie sprawdzenie, czy podawanie sunitynibu moduluje stężenia limfocytów T regulatorowych CD4+CD25+ oraz czy można zaobserwować korelację między parametrami immunologicznymi a odpowiedzią.

Obrazowanie Ocena radiologiczna odpowiedzi nowotworu jest również trudna w przypadku leków antyangiogennych. Kryteria oparte wyłącznie na wielkości mogą być niewystarczające do oceny skuteczności terapii antyangiogennej. Nieokiełznana ekspansja naczyń guza prowadzi do rozwoju nieprawidłowych naczyń o wyraźnych cechach mikrokrążenia: wysoka perfuzja (przepływ krwi) i porowate ściany przepuszczające cząsteczki do śródmiąższu (przepuszczalność).

Opracowywane są nowe techniki obrazowania, takie jak dynamiczna tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym, w celu ilościowego określenia i scharakteryzowania tych unikalnych właściwości i mogą być stosowane jako markery odpowiedzi na inhibitory angiogenezy. Testy obrazowe statusu angiogennego oferują zatem możliwość klinicznego pomiaru antyangiogennego działania leków na same naczynia guza, efektów, które mogą nie odzwierciedlać zmiany wymiarów guza. Efekty te mogą być wykrywalne w godzinach lub dniach od momentu rozpoczęcia leczenia, a nie w tygodniach lub miesiącach typowo potrzebnych do wykrycia zmiany wielkości guza. Badanie lokalnej architektury naczyniowej guza może pomóc w zrozumieniu mechanizmu działania sunitynibu. To unaczynienie wydaje się być słabo funkcjonalne, a unaczynienia guza nie można odpowiednio ocenić jedynie na podstawie globalnego wskaźnika, takiego jak globalny przepływ krwi w guzie. Ponadto zostanie przeprowadzona eksploracja unaczynienia guza nerki za pomocą USG z kontrastem w celu porównania przepływu krwi określonego za pomocą CT i USG.