Biologiske, patologiske og bildemarkører i førstelinjebehandlingen av metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom (PREINSUT)

BAKGRUNN Sunitinib, SUTENT, er en lovende multi-target TKI i behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom etter cytokinsvikt. I tidligere fase II-studier er ORR 40 % og TTP = 8,7 måneder. En randomisert fase III studie av Sunitinib versus interferon alfa som førstelinjebehandling for pasienter med mRCC viste en signifikant lengre PFS i Sunitinib-gruppen (11 måneder) enn i interferongruppen (5 måneder), hazard ratio på 0,42 (95 % CI) 0,32 til 0,54, p < 0,001). Innledende godkjenning i andrelinjebehandling av mRCC ble utvidet til førstelinjebehandling 11.01.2007.

Virkningsmekanismer involvert i de terapeutiske effektene av antiangiogene forbindelser er ikke fullstendig belyst. Per i dag er det ingen validerte biomarkører eller avbildningsmarkører for å forutsi og overvåke aktiviteten til denne typen forbindelse.

Nyere funn innen kreftbiologi, tumorangiogenese, immunologi og bildediagnostikk gir flere biomarkørkandidater som kan vurderes ved metastatisk nyrecellekarsinom.

GRUNNLEGGENDE FORSKNING Biomarkører Det virker interessant å måle de forskjellige biologiske markørene som kan moduleres av dette antiangiogene terapeutiske midlet. Noen av dem er kjent som prognostiske faktorer i metastatisk nyrekarsinom, andre er direkte knyttet til virkningsmekanismen til Sunitinib. På grunn av biopsien før behandlingsstart og nefrektomi etter behandlingsstart, vil det være mulig å evaluere biomarkørmodifikasjon og å vurdere den potensielle sammenhengen med tumorresponsen.

VHL-genendringer (mutasjoner, delesjoner og hypermetyleringer) observeres ved høye frekvenser på opptil 80 % i tilfeller av klarcellet nyrecellekarsinom. De molekylære mekanismene involvert i angiogenese i nærvær av slike genetiske endringer er ennå ikke godt kjent. Funksjonene til pVHL/aHIF/VEGF/angiogenese-veien vil bli undersøkt i alle nyrecellekarsinomene oppnådd fra biopsi og nefrektomi. Molekylære markører definert av VHL-status, uttrykk og proteomisk profilering kan være nyttige for å forutsi respondere.

Sunitinib er en potent hemmer av tyrosinkinaseaktiviteten til flere reseptorer: VEGFR-2, hovedreseptoren som er ansvarlig for å mediere de proangiogene effektene av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), uttrykt av vaskulære endotelceller; PDGFR, reseptoren for den blodplateavledede vekstfaktoren (PDGF), uttrykt i pericytter som fungerer som strukturelle støtteceller for endotelceller. I samsvar med dets biokjemiske aktivitet, hemmer Sunitinib den in vitro mitogene responsen til humane navlevenendotelceller (HUVECs) stimulert av VEGF eller bFGF (basisk fibrosblastvekstfaktor), en annen proangiogen faktor.

VEGF-genpolymorfismer Under fysiologiske og patologiske tilstander er det rapportert at viktige variasjoner i VEGF-blodnivåer korrelerer med konstitusjonelle VEGF-A-genpolymorfismer lokalisert i introniske områder. Dessuten har VEGF-A polymorfismer blitt beskrevet som predisposisjon og prognostiske faktorer i flere humane maligniteter som blære, bryst, melanom, prostata og hode- og nakkekarsinomer. Derfor er det interessant å se om disse polymorfismene kan påvirke tumor og klinisk presentasjon og korrelere med VEGF-nivåer og respons på antiangiogene behandling med sunitinib.

Immunologi Tumorangiogenese kan påvirke immunresponsen hos pasienter med nyrecellekarsinom. En naturlig forekommende CD4+ T-celleundergruppe, regulatoriske CD4+CD25+ T-celler, har dukket opp som den dominerende T-cellepopulasjonen som styrer perifer selvtoleranse ved å hemme effektor-T-celler. Evnen til antiangiogene terapi til å blokkere VEGF kan tillate bedre modning av dendrittiske celler og en reduksjon av antall regulatoriske CD4+CD25+T-celler.

Målet med dette prosjektet vil være å teste om administrering av Sunitinib modulerer konsentrasjonene av regulatoriske CD4+CD25+T-celler, og om en korrelasjon mellom immunologiske parametere og respons kan observeres.

Bildediagnostikk Radiologisk evaluering av tumorrespons er også utfordrende med anti-angiogene legemidler. Kriterier basert utelukkende på størrelse kan være utilstrekkelige for evaluering av anti-angiogene terapieffektivitet. Den uhemmede utvidelsen av tumorkar fører til utvikling av unormale kar, med distinkte mikrovaskulære egenskaper: høy perfusjon (blodstrøm), og porøse vegger som lekker molekyler inn i interstitium (permeabilitet).

Nye bildeteknikker som dynamisk kontrastforsterket CT utvikles for å kvantifisere og karakterisere disse unike egenskapene, og kan brukes som markører for respons på angiogenesehemmere. Bildeanalyser av angiogen status gir derfor potensialet til å klinisk måle anti-angiogene effekter av legemidler på selve tumorkarene, effekter som kanskje ikke reflekteres i endrede tumordimensjoner. Disse effektene kan være påvisbare timer eller dager fra tidspunktet for behandlingsstart, snarere enn i uker eller måneder som vanligvis er nødvendig for å oppdage en endring i tumorstørrelse. Utforskning av lokal tumorvaskulær arkitektur kan bidra til å forstå virkningsmekanismen til Sunitinib. Denne vaskulaturen ser ut til å ha dårlig funksjonalitet, og tumorvaskularisering kan ikke bare vurderes tilstrekkelig ved global indeks som global tumorblodstrøm. I tillegg vil det bli utført utforskning av nyretumorvaskularisering med kontrastforsterket UL for å sammenligne blodstrøm bestemt ved CT og UL.