Marqueurs biologiques, pathologiques et d'imagerie dans le traitement de première ligne du carcinome rénal métastatique à cellules claires (PREINSUT)

CONTEXTE Le sunitinib, SUTENT, est un ITK multi-cible prometteur dans le traitement du carcinome à cellules rénales métastatique après défaillance des cytokines. Dans les études de phase II précédentes, l'ORR était de 40 % et le TTP = 8,7 mois. Un essai randomisé de phase III comparant le sunitinib à l'interféron alpha en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un CCRm a montré une SSP significativement plus longue dans le groupe sunitinib (11 mois) que dans le groupe interféron (5 mois), risque relatif de 0,42 (IC à 95 % , 0,32 à 0,54, p < 0,001). L'approbation initiale dans le traitement de deuxième ligne du mRCC a été étendue au traitement de première ligne le 11-01-2007.

Les mécanismes d'action impliqués dans les effets thérapeutiques des composés anti-angiogéniques ne sont pas entièrement élucidés. A ce jour, il n'existe pas de biomarqueurs ou marqueurs d'imagerie validés pour prédire et suivre l'activité de ce type de composés.

Des découvertes récentes dans le domaine de la biologie du cancer, de l'angiogenèse tumorale, de l'immunologie et de l'imagerie fournissent plusieurs candidats biomarqueurs qui peuvent être évalués dans le carcinome rénal métastatique.

RECHERCHE FONDAMENTALE Biomarqueurs Il semble intéressant de mesurer les différents marqueurs biologiques qui pourraient être modulés par cette thérapeutique anti-angiogénique. Certains d'entre eux sont connus comme facteurs pronostiques dans le carcinome rénal métastatique, d'autres sont directement liés au mécanisme d'action du Sunitinib. Grâce à la biopsie avant le début du traitement et à la néphrectomie après le début du traitement, il sera possible d'évaluer la modification des biomarqueurs et d'évaluer le lien potentiel avec la réponse tumorale.

Des altérations du gène VHL (mutations, délétions et hyperméthylations) sont observées à des fréquences élevées allant jusqu'à 80 % dans les cas de carcinome rénal à cellules claires. Les mécanismes moléculaires impliqués dans l'angiogenèse en présence de telles altérations génétiques ne sont pas encore bien connus. Les fonctions de la voie pVHL/aHIF/VEGF/angiogenèse seront étudiées dans tous les carcinomes à cellules rénales issus de la biopsie et de la néphrectomie. Les marqueurs moléculaires définis par le statut VHL, l'expression et le profilage protéomique peuvent être utiles pour prédire les répondeurs.

Le sunitinib est un puissant inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de plusieurs récepteurs : VEGFR-2, le principal récepteur responsable de la médiation des effets proangiogéniques du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), exprimé par les cellules endothéliales vasculaires ; PDGFR, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), exprimé dans les péricytes qui servent de cellules de support structurelles pour les cellules endothéliales. Conformément à son activité biochimique, le sunitinib inhibe la réponse mitogène in vitro des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) stimulées par le VEGF ou le bFGF (basic fibrosblast growth factor), un autre facteur proangiogénique.

Polymorphismes du gène VEGF Dans des conditions physiologiques et pathologiques, des variations importantes des taux sanguins de VEGF ont été rapportées comme étant en corrélation avec des polymorphismes constitutionnels du gène VEGF-A situés dans les régions introniques. De plus, les polymorphismes du VEGF-A ont été décrits comme des facteurs de prédisposition et de pronostic dans plusieurs tumeurs malignes humaines telles que les carcinomes de la vessie, du sein, du mélanome, de la prostate et de la tête et du cou. Par conséquent, il est intéressant de voir si ces polymorphismes pourraient affecter la présentation tumorale et clinique et être corrélés avec les niveaux de VEGF et la réponse au traitement antiangiogénique avec le sunitinib.

Immunologie L'angiogenèse tumorale peut avoir un impact sur la réponse immunitaire chez les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales. Un sous-ensemble de lymphocytes T CD4+ d'origine naturelle, les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+, est apparu comme la population de lymphocytes T dominante gouvernant l'autotolérance périphérique en inhibant les lymphocytes T effecteurs. La capacité de la thérapie anti-angiogénique à bloquer le VEGF peut permettre une meilleure maturation des cellules dendritiques et une réduction du nombre de cellules régulatrices CD4+CD25+T.

L'objectif de ce projet sera de tester si l'administration de Sunitinib module les concentrations de cellules CD4+CD25+T régulatrices, et si une corrélation entre les paramètres immunologiques et la réponse peut être observée.

Imagerie L'évaluation radiologique de la réponse tumorale est également difficile avec les médicaments anti-angiogéniques. Les critères basés uniquement sur la taille peuvent être inadéquats pour l'évaluation de l'efficacité de la thérapie anti-angiogénique. L'expansion effrénée des vaisseaux tumoraux conduit au développement de vaisseaux anormaux, avec des caractéristiques microvasculaires distinctes : une forte perfusion (flux sanguin) et des parois poreuses laissant échapper des molécules dans l'interstitium (perméabilité).

De nouvelles techniques d'imagerie telles que la tomodensitométrie dynamique à contraste amélioré sont en cours de développement pour quantifier et caractériser ces propriétés uniques, et peuvent être utilisées comme marqueurs de réponse aux inhibiteurs de l'angiogenèse. Les tests d'imagerie du statut angiogénique offrent donc le potentiel de mesurer cliniquement les effets anti-angiogéniques des médicaments sur les vaisseaux tumoraux eux-mêmes, effets qui peuvent ne pas se refléter dans les dimensions changeantes de la tumeur. Ces effets peuvent être détectables en heures ou en jours à partir du début du traitement, plutôt qu'en semaines ou en mois nécessaires généralement pour détecter un changement de taille de la tumeur. L'exploration de l'architecture vasculaire tumorale locale peut aider à comprendre le mécanisme d'action du sunitinib. Cette vascularisation semble être de mauvaise fonctionnalité et la vascularisation tumorale ne peut pas être évaluée de manière adéquate uniquement par un indice global tel que le flux sanguin tumoral global. De plus, une exploration de la vascularisation des tumeurs rénales avec échographie de contraste sera effectuée pour comparer le débit sanguin déterminé par CT et US.