Marcadores biológicos, patológicos y de imagen en el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales metastásico de células claras (PREINSUT)

ANTECEDENTES Sunitinib, SUTENT, es un TKI multiobjetivo prometedor en el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico después del fracaso de las citoquinas. En estudios previos de fase II, ORR es 40% y TTP = 8,7 meses. Un ensayo aleatorizado de fase III de sunitinib versus interferón alfa como terapia de primera línea para pacientes con mRCC mostró una SLP significativamente más prolongada en el grupo de sunitinib (11 meses) que en el grupo de interferón (5 meses), cociente de riesgos instantáneos de 0,42 (IC del 95 % , 0,32 a 0,54, p < 0,001). La aprobación inicial en el tratamiento de segunda línea de mRCC se extendió a la terapia de primera línea el 01-11-2007.

Los mecanismos de acción involucrados en los efectos terapéuticos de los compuestos antiangiogénicos no están completamente dilucidados. A día de hoy, no existen biomarcadores validados ni marcadores de imagen para predecir y monitorizar la actividad de este tipo de compuestos.

Hallazgos recientes en el campo de la biología del cáncer, la angiogénesis tumoral, la inmunología y las imágenes proporcionan varios candidatos a biomarcadores que pueden evaluarse en el carcinoma metastásico de células renales.

INVESTIGACIÓN BÁSICA Biomarcadores Parece interesante medir los diferentes marcadores biológicos que podrían ser modulados por esta terapéutica antiangiogénica. Algunos de ellos son conocidos como factores pronósticos en el carcinoma renal metastásico, otros están directamente relacionados con el mecanismo de acción de Sunitinib. Debido a la biopsia previa al inicio del tratamiento y la nefrectomía después del inicio del tratamiento, será posible evaluar la modificación de biomarcadores y evaluar el posible vínculo con la respuesta del tumor.

Las alteraciones del gen VHL (mutaciones, deleciones e hipermetilaciones) se observan con frecuencias altas de hasta el 80% en los casos de carcinoma de células renales de células claras. Los mecanismos moleculares implicados en la angiogénesis en presencia de dichas alteraciones genéticas aún no son bien conocidos. Se investigarán las funciones de la vía pVHL/aHIF/VEGF/angiogénesis en todos los carcinomas de células renales obtenidos de biopsia y nefrectomía. Los marcadores moleculares definidos por el estado VHL, la expresión y el perfil proteómico pueden ser útiles para predecir los respondedores.

Sunitinib es un potente inhibidor de la actividad tirosina quinasa de varios receptores: VEGFR-2, el principal receptor responsable de mediar los efectos proangiogénicos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), expresado por las células endoteliales vasculares; PDGFR, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), expresado en pericitos que sirven como células de soporte estructural para las células endoteliales. De acuerdo con su actividad bioquímica, Sunitinib inhibe la respuesta mitogénica in vitro de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) estimuladas por VEGF o bFGF (factor básico de crecimiento de fibroblastos), otro factor proangiogénico.

Polimorfismos del gen VEGF En condiciones fisiológicas y patológicas, se ha informado que variaciones importantes en los niveles sanguíneos de VEGF se correlacionan con polimorfismos constitucionales del gen VEGF-A ubicados en regiones intrónicas. Además, los polimorfismos de VEGF-A se han descrito como factores de predisposición y pronóstico en varias neoplasias malignas humanas, como carcinomas de vejiga, mama, melanoma, próstata y cabeza y cuello. Por lo tanto, es interesante ver si estos polimorfismos podrían afectar la presentación clínica y tumoral y correlacionarse con los niveles de VEGF y la respuesta al tratamiento antiangiogénico con sunitinib.

Inmunología La angiogénesis tumoral puede afectar la respuesta inmunitaria en pacientes con carcinoma de células renales. Un subconjunto de células T CD4+ de origen natural, las células T CD4+CD25+ reguladoras, ha surgido como la población de células T dominante que gobierna la autotolerancia periférica mediante la inhibición de las células T efectoras. La capacidad de la terapia antiangiogénica para bloquear el VEGF puede permitir una mejor maduración de las células dendríticas y una reducción del número de células T CD4+CD25+ reguladoras.

El objetivo de este proyecto será comprobar si la administración de Sunitinib modula las concentraciones de células T reguladoras CD4+CD25+, y si se puede observar una correlación entre los parámetros inmunológicos y la respuesta.

Imágenes La evaluación radiológica de la respuesta tumoral también es un desafío con los fármacos antiangiogénicos. Los criterios basados ​​únicamente en el tamaño pueden ser inadecuados para evaluar la eficacia de la terapia antiangiogénica. La expansión desenfrenada de los vasos tumorales conduce al desarrollo de vasos anormales, con distintas características microvasculares: alta perfusión (flujo sanguíneo) y paredes porosas que filtran moléculas hacia el intersticio (permeabilidad).

Se están desarrollando nuevas técnicas de imagen, como la TC dinámica con contraste, para cuantificar y caracterizar estas propiedades únicas, y pueden utilizarse como marcadores de respuesta a los inhibidores de la angiogénesis. Por lo tanto, los ensayos de imágenes del estado angiogénico ofrecen la posibilidad de medir clínicamente los efectos antiangiogénicos de los fármacos en los propios vasos tumorales, efectos que pueden no reflejarse en las dimensiones cambiantes del tumor. Estos efectos pueden ser detectables horas o días desde el momento del inicio del tratamiento, en lugar de las semanas o los meses que normalmente se necesitan para detectar un cambio en el tamaño del tumor. La exploración de la arquitectura vascular del tumor local puede ayudar a comprender el mecanismo de acción de Sunitinib. Esta vasculatura parece tener una funcionalidad deficiente y la vascularización del tumor no puede evaluarse adecuadamente solo mediante un índice global, como el flujo sanguíneo tumoral global. Además, se realizará una exploración de la vascularización del tumor renal con ecografía con contraste para comparar el flujo sanguíneo determinado por TC y ecografía.