Biologische, pathologische en beeldmarkers bij de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom (PREINSUT)

ACHTERGROND Sunitinib, SUTENT, is een veelbelovende multi-target TKI bij de behandeling van gemetastaseerd niercelcarcinoom na cytokinefalen. In eerdere fase II-onderzoeken was de ORR 40% en de TTP = 8,7 maanden. Een gerandomiseerde fase III-studie van Sunitinib versus interferon-alfa als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met mRCC liet een significant langere PFS zien in de Sunitinib-groep (11 maanden) dan in de interferon-groep (5 maanden), hazard ratio van 0,42 (95% CI , 0,32 tot 0,54, p < 0,001). Initiële goedkeuring in tweedelijnsbehandeling van mRCC werd op 11-01-2007 uitgebreid naar eerstelijnstherapie.

Werkingsmechanismen die betrokken zijn bij de therapeutische effecten van anti-angiogene verbindingen zijn niet volledig opgehelderd. Vanaf vandaag zijn er geen gevalideerde biomarkers of beeldvormingsmarkers om de activiteit van dit type verbinding te voorspellen en te volgen.

Recente bevindingen op het gebied van kankerbiologie, tumorangiogenese, immunologie en beeldvorming bieden verschillende kandidaat-biomarkers die kunnen worden beoordeeld bij gemetastaseerd niercelcarcinoom.

BASISONDERZOEK Biomarkers Het lijkt interessant om de verschillende biologische markers te meten die kunnen worden gemoduleerd door dit antiangiogene geneesmiddel. Sommige staan ​​bekend als prognostische factoren bij het gemetastaseerde niercarcinoom, andere houden rechtstreeks verband met het werkingsmechanisme van Sunitinib. Dankzij de biopsie voorafgaand aan de start van de behandeling en de nefrectomie na de start van de behandeling, zal het mogelijk zijn om de wijziging van de biomarkers te evalueren en het mogelijke verband met de tumorrespons te beoordelen.

Veranderingen in het VHL-gen (mutaties, deleties en hypermethyleringen) worden met hoge frequenties tot 80% waargenomen in gevallen van heldercellig niercelcarcinoom. De moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij angiogenese in de aanwezigheid van dergelijke genetische veranderingen zijn nog niet goed bekend. De functies van de pVHL/aHIF/VEGF/angiogenese-route zullen worden onderzocht in alle niercelcarcinomen verkregen uit de biopsie en nefrectomie. Moleculaire markers gedefinieerd door VHL-status, expressie en proteomische profilering kunnen nuttig zijn bij het voorspellen van de responders.

Sunitinib is een krachtige remmer van de tyrosinekinase-activiteit van verschillende receptoren: VEGFR-2, de belangrijkste receptor die verantwoordelijk is voor het mediëren van de proangiogene effecten van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), tot expressie gebracht door vasculaire endotheelcellen; PDGFR, de receptor voor de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), uitgedrukt in pericyten die dienen als structurele ondersteunende cellen voor endotheelcellen. In overeenstemming met zijn biochemische activiteit remt Sunitinib de in vitro mitogene respons van menselijke navelstrengendotheelcellen (HUVEC's) die worden gestimuleerd door VEGF of bFGF (basic fibrosblast growth factor), een andere proangiogene factor.

VEGF-genpolymorfismen Bij fysiologische en pathologische aandoeningen is gerapporteerd dat belangrijke variaties in VEGF-bloedspiegels correleren met constitutionele VEGF-A-genpolymorfismen die zich in intronische gebieden bevinden. Bovendien zijn VEGF-A-polymorfismen beschreven als predispositie en prognostische factoren bij verschillende maligniteiten bij de mens, zoals blaas-, borst-, melanoom-, prostaat- en hoofd-halscarcinomen. Daarom is het interessant om te zien of deze polymorfismen de tumor en de klinische presentatie kunnen beïnvloeden en kunnen correleren met VEGF-waarden en respons op antiangiogene behandeling met sunitinib.

Immunologie Tumorangiogenese kan de immuunrespons bij niercelcarcinoompatiënten beïnvloeden. Een natuurlijk voorkomende subset van CD4+ T-cellen, regulatoire CD4+CD25+ T-cellen, is naar voren gekomen als de dominante T-celpopulatie die de perifere zelftolerantie regelt door effector-T-cellen te remmen. Het vermogen van anti-angiogene therapie om VEGF te blokkeren, kan een betere rijping van dendritische cellen en een vermindering van het aantal regulerende CD4+CD25+T-cellen mogelijk maken.

Het doel van dit project zal zijn om te testen of de toediening van Sunitinib de concentraties van regulatoire CD4+CD25+T-cellen moduleert, en of er een correlatie kan worden waargenomen tussen de immunologische parameters en de respons.

Beeldvorming Radiologische evaluatie van tumorrespons is ook een uitdaging met anti-angiogene geneesmiddelen. Criteria die uitsluitend op grootte zijn gebaseerd, kunnen onvoldoende zijn voor de evaluatie van de werkzaamheid van anti-angiogene therapie. De ongebreidelde uitzetting van tumorvaten leidt tot de ontwikkeling van abnormale vaten, met duidelijke microvasculaire kenmerken: hoge perfusie (bloedstroom) en poreuze wanden die moleculen in het interstitium lekken (permeabiliteit).

Nieuwe beeldvormingstechnieken zoals dynamische contrastversterkte CT worden ontwikkeld om deze unieke eigenschappen te kwantificeren en te karakteriseren, en kunnen worden gebruikt als markers voor respons op angiogeneseremmers. Beeldvormingstesten van angiogene status bieden daarom de mogelijkheid om anti-angiogene effecten van geneesmiddelen op de tumorvaten zelf klinisch te meten, effecten die mogelijk niet worden weerspiegeld in veranderende tumordimensies. Deze effecten kunnen uren of dagen vanaf het begin van de behandeling detecteerbaar zijn, in plaats van de weken of maanden die doorgaans nodig zijn om een ​​verandering in de tumorgrootte te detecteren. Onderzoek naar de lokale vasculaire architectuur van tumoren kan helpen om het werkingsmechanisme van Sunitinib te begrijpen. Dit vaatstelsel lijkt van slechte functionaliteit te zijn en tumorvascularisatie kan niet alleen adequaat worden beoordeeld aan de hand van een globale index, zoals de globale tumorbloedstroom. Daarnaast zal onderzoek worden gedaan naar de vascularisatie van niertumoren met contrastversterkte echografie om de door CT en echografie bepaalde bloedstroom te vergelijken.