전이성 투명 세포 신장 세포 암종의 1차 치료에서 생물학적, 병리학적 및 이미지 마커 (PREINSUT)

배경 Sunitinib, SUTENT는 사이토카인 부전 후 전이성 신장 세포 암종의 치료에서 유망한 다중 표적 TKI입니다. 이전 2상 연구에서 ORR은 40%이고 TTP는 8.7개월입니다. mRCC 환자를 위한 1차 요법으로 수니티닙 대 인터페론 알파의 3상 무작위배정 시험에서 인터페론군(5개월)보다 수니티닙군(11개월)에서 유의하게 더 긴 무진행생존(PFS)이 나타났으며 위험률은 0.42(95% CI)였습니다. , 0.32 ~ 0.54, p < 0.001). mRCC의 2차 치료에 대한 초기 승인은 2007년 11월 11일에 1차 치료로 확장되었습니다.

항혈관신생 화합물의 치료 효과와 관련된 작용 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 현재로서는 이러한 유형의 화합물의 활동을 예측하고 모니터링할 수 있는 검증된 바이오마커 또는 이미징 마커가 없습니다.

암 생물학, 종양 혈관신생, 면역학 및 이미징 분야의 최근 발견은 전이성 신장 세포 암종에서 평가할 수 있는 몇 가지 바이오마커 후보를 제공합니다.

기본 연구 바이오마커 이 항혈관신생 치료제에 의해 조절될 수 있는 다양한 생물학적 마커를 측정하는 것은 흥미로운 것 같습니다. 그들 중 일부는 전이성 신장 암종의 예후 인자로 알려져 있으며, 다른 일부는 Sunitinib의 작용 메커니즘과 직접적으로 연결되어 있습니다. 치료 시작 전 생검과 치료 시작 후 신장 절제술로 인해 바이오마커 변형을 평가하고 종양 반응과의 잠재적 연관성을 평가하는 것이 가능할 것입니다.

VHL 유전자 변형(돌연변이, 결실, 과메틸화)은 투명 세포 신세포 암종의 경우 최대 80%의 높은 빈도로 관찰됩니다. 이러한 유전적 변이가 존재하는 경우 혈관신생에 관여하는 분자 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다. pVHL/aHIF/VEGF/혈관형성 경로의 기능은 생검 및 신장 절제술로부터 얻은 모든 신장 세포 암종에서 조사될 것이다. VHL 상태, 발현 및 단백질 프로파일링에 의해 정의된 분자 마커는 반응자를 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.

수니티닙은 다음과 같은 몇 가지 수용체의 티로신 키나아제 활성에 대한 강력한 억제제입니다. 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)에 대한 수용체인 PDGFR은 내피 세포의 구조적 지지 세포 역할을 하는 혈관주위세포에서 발현됩니다. 생화학적 활성과 일관되게 Sunitinib은 또 다른 혈관신생 인자인 VEGF 또는 bFGF(기본 섬유아세포 성장 인자)에 의해 자극되는 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 시험관 내 유사분열 반응을 억제합니다.

VEGF 유전자 다형성 생리학적 및 병리학적 상태에서 VEGF 혈중 농도의 중요한 변이는 인트론 영역에 위치한 체질적 VEGF-A 유전자 다형성과 상관관계가 있는 것으로 보고되었습니다. 더욱이, VEGF-A 다형성은 방광, 유방, 흑색종, 전립선 및 두경부 암종과 같은 몇몇 인간 악성종양에서 소인 및 예후 인자로 기술되었다. 따라서, 이러한 다형성이 종양 및 임상 양상에 영향을 미칠 수 있고 VEGF 수준 및 수니티닙을 사용한 항혈관신생 치료에 대한 반응과 상관관계가 있는지 여부를 확인하는 것은 흥미롭습니다.

면역학 종양 혈관신생은 신장 세포 암종 환자의 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 자연적으로 발생하는 CD4+ T 세포 하위 집합인 조절 CD4+CD25+ T 세포는 이펙터 T 세포를 억제함으로써 말초 자가 내성을 지배하는 지배적인 T 세포 집단으로 나타났습니다. VEGF를 차단하는 항혈관신생 요법의 능력은 수지상 세포의 더 나은 성숙과 조절 CD4+CD25+T 세포의 수 감소를 허용할 수 있습니다.

이 프로젝트의 목표는 Sunitinib의 투여가 조절 CD4+CD25+T 세포의 농도를 조절하는지 여부와 면역학 매개변수와 반응 사이의 상관관계를 관찰할 수 있는지 여부를 테스트하는 것입니다.

이미징 종양 반응의 방사선학적 평가는 항혈관신생 약물에서도 어려운 일입니다. 크기만을 기준으로 하는 기준은 항혈관신생 요법의 효능을 평가하는 데 부적절할 수 있습니다. 억제되지 않은 종양 혈관의 확장은 뚜렷한 미세혈관 특성을 가진 비정상적인 혈관의 발달로 이어집니다: 높은 관류(혈액 흐름) 및 간질로 분자가 누출되는 다공성 벽(투과성).

동적 조영 증강 CT와 같은 새로운 이미징 기술은 이러한 고유한 특성을 정량화하고 특성화하기 위해 개발되고 있으며 혈관신생 억제제에 대한 반응의 마커로 사용될 수 있습니다. 따라서 혈관신생 상태의 이미징 분석은 종양 혈관 자체에 대한 약물의 항혈관신생 효과, 종양 크기 변화에 반영되지 않을 수 있는 효과를 임상적으로 측정할 수 있는 가능성을 제공합니다. 이러한 효과는 일반적으로 종양 크기의 변화를 감지하는 데 필요한 몇 주 또는 몇 달이 아니라 치료 시작 시간부터 몇 시간 또는 며칠 만에 감지할 수 있습니다. 국소 종양 혈관 구조의 탐색은 Sunitinib의 작용 메커니즘을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 맥관 구조는 기능이 좋지 않은 것으로 보이며 종양 혈관 형성은 전체 종양 혈류와 같은 전체 지수만으로는 적절하게 평가할 수 없습니다. 또한 조영증강 초음파를 이용한 신종양 혈관형성 탐색을 시행하여 CT와 초음파로 측정한 혈류량을 비교한다.