Biologické, patologické a obrazové markery v první linii léčby metastatického karcinomu z jasných buněk ledvin (PREINSUT)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Sunitinib, SUTENT, je slibná vícecílová TKI v léčbě metastazujícího renálního karcinomu po selhání cytokinů. V předchozích studiích fáze II byla ORR 40 % a TTP = 8,7 měsíce. Randomizovaná studie fáze III se sunitinibem versus interferonem alfa jako terapií první volby u pacientů s mRCC ukázala významně delší PFS ve skupině sunitinibu (11 měsíců) než ve skupině s interferonem (5 měsíců), poměr rizika 0,42 (95% CI 0,32 až 0,54, p < 0,001). Počáteční schválení léčby druhé linie mRCC bylo 11. 1. 2007 rozšířeno na terapii první linie.

Mechanismy účinku podílející se na terapeutických účincích antiangiogenních sloučenin nejsou plně objasněny. K dnešnímu dni neexistují žádné ověřené biomarkery nebo zobrazovací markery, které by předpovídaly a monitorovaly aktivitu tohoto typu sloučenin.

Nedávné poznatky v oblasti biologie rakoviny, angiogeneze nádorů, imunologie a zobrazování poskytují několik kandidátů na biomarkery, které lze hodnotit u metastatického karcinomu ledviny.

ZÁKLADNÍ VÝZKUM Biomarkery Zdá se zajímavé měřit různé biologické markery, které by mohly být modulovány tímto antiangiogenním terapeutikem. Některé z nich jsou známé jako prognostické faktory u metastatického renálního karcinomu, jiné jsou přímo spojeny s mechanismem účinku sunitinibu. Díky biopsii před zahájením léčby a nefrektomii po zahájení léčby bude možné vyhodnotit modifikaci biomarkerů a posoudit potenciální souvislost s odpovědí nádoru.

Změny genu VHL (mutace, delece a hypermetylace) jsou pozorovány s vysokou frekvencí až 80 % v případech karcinomu ledvin z jasných buněk. Molekulární mechanismy zapojené do angiogeneze v přítomnosti takových genetických změn nejsou dosud dobře známy. Funkce dráhy pVHL/aHIF/VEGF/angiogeneze budou zkoumány u všech renálních karcinomů získaných z biopsie a nefrektomie. Molekulární markery definované stavem VHL, expresí a proteomickým profilováním mohou být užitečné při predikci respondérů.

Sunitinib je silný inhibitor tyrozinkinázové aktivity několika receptorů: VEGFR-2, hlavního receptoru odpovědného za zprostředkování proangiogenních účinků vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), exprimovaného vaskulárními endoteliálními buňkami; PDGFR, receptor pro destičkový růstový faktor (PDGF), exprimovaný v pericytech, které slouží jako strukturální podpůrné buňky pro endoteliální buňky. V souladu se svou biochemickou aktivitou sunitinib inhibuje in vitro mitogenní odpověď endoteliálních buněk lidské pupečníkové žíly (HUVEC) stimulovanou VEGF nebo bFGF (základní fibrosblastový růstový faktor), což je další proangiogenní faktor.

Polymorfismy genu VEGF U fyziologických a patologických stavů bylo hlášeno, že důležité variace v hladinách VEGF v krvi korelují s konstitučními polymorfismy genu VEGF-A lokalizovanými v intronových oblastech. Kromě toho byly polymorfismy VEGF-A popsány jako predispoziční a prognostické faktory u několika lidských malignit, jako jsou karcinomy močového měchýře, prsu, melanomu, prostaty a hlavy a krku. Je tedy zajímavé sledovat, zda tyto polymorfismy mohou ovlivnit nádor a klinickou prezentaci a zda korelují s hladinami VEGF a odpovědí na antiangiogenní léčbu sunitinibem.

Imunologie Nádorová angiogeneze může ovlivnit imunitní odpověď u pacientů s renálním karcinomem. Přirozeně se vyskytující podskupina CD4+ T buněk, regulační CD4+CD25+ T buňky, se objevila jako dominantní populace T buněk řídící periferní sebetoleranci inhibicí efektorových T buněk. Schopnost antiangiogenní terapie blokovat VEGF může umožnit lepší zrání dendritických buněk a snížení počtu regulačních CD4+CD25+T buněk.

Cílem tohoto projektu bude otestovat, zda podávání sunitinibu moduluje koncentrace regulačních CD4+CD25+T buněk a zda lze pozorovat korelaci mezi imunologickými parametry a odpovědí.

Zobrazování Radiologické hodnocení odpovědi nádoru je také náročné u antiangiogenních léků. Kritéria založená pouze na velikosti mohou být neadekvátní pro hodnocení účinnosti antiangiogenní terapie. Bezuzdná expanze nádorových cév vede k rozvoji abnormálních cév s výraznými mikrovaskulárními charakteristikami: vysoká perfuze (průtok krve) a porézní stěny prosakující molekuly do intersticia (permeabilita).

Pro kvantifikaci a charakterizaci těchto jedinečných vlastností jsou vyvíjeny nové zobrazovací techniky, jako je dynamické kontrastní CT, a mohou být použity jako markery odpovědi na inhibitory angiogeneze. Zobrazovací testy angiogenního stavu proto nabízejí potenciál klinicky měřit antiangiogenní účinky léků na samotné cévy nádoru, účinky, které se nemusí odrážet ve změně rozměrů nádoru. Tyto účinky mohou být detekovatelné v hodinách nebo dnech od zahájení léčby, spíše než v týdnech nebo měsících, které jsou obvykle potřeba k detekci změny velikosti nádoru. Zkoumání místní vaskulární architektury nádoru může pomoci pochopit mechanismus účinku sunitinibu. Zdá se, že tato vaskulatura má špatnou funkčnost a vaskularizaci nádoru nelze adekvátně hodnotit pouze pomocí globálního indexu, jako je globální průtok krve nádorem. Kromě toho bude provedeno zkoumání vaskularizace renálního tumoru pomocí kontrastního ultrazvuku, aby se porovnal průtok krve stanovený pomocí CT a US.