Biologiset, patologiset ja kuvalliset markkerit metastaattisen kirkassoluisen munuaissyövän ensilinjan hoidossa (PREINSUT)

TAUSTA Sunitinib, SUTENT, on lupaava monikohde-TKI metastaattisen munuaissolusyövän hoidossa sytokiinien vajaatoiminnan jälkeen. Aiemmissa vaiheen II tutkimuksissa ORR on 40 % ja TTP = 8,7 kuukautta. Vaiheen III satunnaistettu koe, jossa sunitinibia verrattiin interferoni alfaa ensilinjan hoitona mRCC:tä sairastaville potilaille, havaittiin merkittävästi pidempi PFS sunitinibiryhmässä (11 kuukautta) kuin interferoniryhmässä (5 kuukautta), riskisuhde oli 0,42 (95 % luottamusväli). , 0,32 - 0,54, p < 0,001). Alkuperäinen hyväksyntä mRCC:n toisen linjan hoidossa laajennettiin ensimmäisen linjan hoitoon 11.01.2007.

Antiangiogeenisten yhdisteiden terapeuttisiin vaikutuksiin liittyviä vaikutusmekanismeja ei ole täysin selvitetty. Nykyään ei ole olemassa validoituja biomarkkereita tai kuvantamismarkkereita tämän tyyppisten yhdisteiden aktiivisuuden ennustamiseksi ja seuraamiseksi.

Viimeaikaiset löydöt syöpäbiologian, kasvaimen angiogeneesin, immunologian ja kuvantamisen alalla tarjoavat useita biomarkkeriehdokkaita, joita voidaan arvioida metastaattisessa munuaissolukarsinoomassa.

PERUSTUTKIMUS Biomarkkerit Vaikuttaa mielenkiintoiselta mitata erilaisia ​​biologisia markkereita, joita tämä antiangiogeeninen terapia voisi moduloida. Jotkut niistä tunnetaan ennustetekijöinä metastasoituneessa munuaiskarsinoomassa, toiset liittyvät suoraan sunitinibin vaikutusmekanismiin. Hoidon aloittamista edeltävän biopsian ja hoidon aloittamisen jälkeisen nefrektomian ansiosta on mahdollista arvioida biomarkkerien modifikaatioita ja arvioida mahdollista yhteyttä kasvainvasteeseen.

VHL-geenimuutoksia (mutaatioita, deleetioita ja hypermetylaatioita) havaitaan korkein, jopa 80 %:n taajuuksin kirkassoluisen munuaissolukarsinooman tapauksissa. Angiogeneesiin osallistuvia molekyylimekanismeja tällaisten geneettisten muutosten läsnäollessa ei vielä tunneta hyvin. pVHL/aHIF/VEGF/angiogeneesireitin toimintoja tutkitaan kaikissa biopsiasta ja nefrektomiasta saaduissa munuaissolukarsinoomassa. VHL-statuksen, ekspression ja proteomisen profiloinnin määrittelemät molekyylimarkkerit voivat olla hyödyllisiä vastaajien ennustamisessa.

Sunitinibi on useiden reseptorien tyrosiinikinaasiaktiivisuuden tehokas estäjä: VEGFR-2, pääreseptori, joka vastaa verisuonten endoteelisolujen ilmentämän verisuonten endoteelisolujen (VEGF) proangiogeenisten vaikutusten välittämisestä; PDGFR, verihiutaleperäisen kasvutekijän (PDGF) reseptori, joka ilmentyy perisyyteissä, jotka toimivat endoteelisolujen rakenteellisina tukisoluina. Biokemiallisen aktiivisuutensa mukaisesti sunitinibi estää ihmisen napalaskimon endoteelisolujen (HUVEC) mitogeenistä vastetta in vitro, jota stimuloi VEGF tai bFGF (perus fibrosblastikasvutekijä), toinen proangiogeeninen tekijä.

VEGF-geenin polymorfismit Fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa VEGF-veritasojen merkittävien vaihteluiden on raportoitu korreloivan intronisilla alueilla sijaitsevien VEGF-A-geenipolymorfismien kanssa. Lisäksi VEGF-A-polymorfismeja on kuvattu alttius- ja ennustetekijöiksi useissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten virtsarakon, rintojen, melanooman, eturauhasen sekä pään ja kaulan karsinoomissa. Siksi on mielenkiintoista nähdä, voisivatko nämä polymorfismit vaikuttaa kasvaimeen ja kliiniseen esitykseen ja korreloida VEGF-tasojen ja vasteen kanssa antiangiogeeniseen sunitinibihoitoon.

Immunologia Kasvaimen angiogeneesi voi vaikuttaa immuunivasteeseen munuaissyöpäpotilailla. Luonnossa esiintyvä CD4+-T-solujen alajoukko, säätelevät CD4+CD25+-T-solut, on noussut hallitsevaksi T-solupopulaatioksi, joka hallitsee perifeeristä itsetoleranssia estämällä efektori-T-soluja. Antiangiogeenisen hoidon kyky estää VEGF:ää voi mahdollistaa dendriittisolujen paremman kypsymisen ja säätelevien CD4+CD25+T-solujen määrän vähentämisen.

Tämän projektin tavoitteena on testata, muuttaako Sunitinibin antaminen säätelevien CD4+CD25+T-solujen pitoisuuksia ja voidaanko immunologisten parametrien ja vasteen välillä havaita korrelaatiota.

Kuvantaminen Kasvainvasteen radiologinen arviointi on haastavaa myös antiangiogeenisten lääkkeiden kanssa. Pelkästään kokoon perustuvat kriteerit voivat olla riittämättömiä antiangiogeenisen hoidon tehokkuuden arvioimiseksi. Kasvainsuonien hillitön laajeneminen johtaa epänormaalien verisuonten kehittymiseen, joilla on selkeät mikrovaskulaariset ominaisuudet: korkea perfuusio (verenvirtaus) ja huokoiset seinämät vuotavat molekyylejä interstitiumiin (läpäisevyys).

Uusia kuvantamistekniikoita, kuten dynaamista kontrastitehostettua CT:tä, kehitetään näiden ainutlaatuisten ominaisuuksien kvantifioimiseksi ja karakterisoimiseksi, ja niitä voidaan käyttää vasteen merkkiaineina angiogeneesin estäjille. Angiogeenisen tilan kuvantamismääritykset tarjoavat siksi mahdollisuuden mitata kliinisesti lääkkeiden angiogeenisiä vaikutuksia itse tuumorisuoniin, vaikutuksia, jotka eivät välttämättä heijastu kasvaimen mittojen muuttuessa. Nämä vaikutukset voivat olla havaittavissa tunteja tai päiviä hoidon aloittamisesta sen sijaan, että viikkoja tai kuukausia tarvitaan tyypillisesti kasvaimen koon muutoksen havaitsemiseen. Paikallisen kasvaimen verisuonirakenteen tutkiminen voi auttaa ymmärtämään Sunitinibin vaikutusmekanismia. Tämä verisuonisto näyttää olevan huonosti toimiva, eikä kasvaimen verisuonitusta voida arvioida riittävästi vain globaalilla indeksillä, kuten globaalilla kasvaimen verenvirtauksella. Lisäksi tutkitaan munuaiskasvaimen vaskularisaatiota varjoaineella tehostetulla US:lla vertaillakseen TT:llä ja US:lla määritettyä verenkiertoa.