Biológiai, patológiai és képi markerek a metasztatikus tisztasejtes vesesejtes karcinóma első vonalbeli kezelésében (PREINSUT)

HÁTTÉR A Sunitinib, a SUTENT ígéretes, többcélú TKI a citokin-elégtelenség utáni metasztatikus vesesejtes karcinóma kezelésében. A korábbi II. fázisú vizsgálatokban az ORR 40%, a TTP = 8,7 hónap. A szunitinib és az alfa-interferon első vonalbeli terápiaként mRCC-ben szenvedő betegek körében végzett III. fázisú randomizált vizsgálata szignifikánsan hosszabb PFS-t mutatott a szunitinib-csoportban (11 hónap), mint az interferoncsoportban (5 hónap), a kockázati arány 0,42 (95% CI). , 0,32-0,54, p < 0,001). Az mRCC második vonalbeli kezelésének kezdeti jóváhagyását 2007. 01. 11-én kiterjesztették az első vonalbeli terápiára.

Az antiangiogén vegyületek terápiás hatásában szerepet játszó hatásmechanizmusok nem teljesen tisztázottak. A mai napig nem állnak rendelkezésre validált biomarkerek vagy képalkotó markerek az ilyen típusú vegyületek aktivitásának előrejelzésére és nyomon követésére.

A rákbiológia, a tumor angiogenezis, az immunológia és a képalkotás területén a legújabb eredmények számos biomarker jelöltet kínálnak, amelyek értékelhetők áttétes vesesejtes karcinómában.

ALAPVETŐ KUTATÁS Biomarkerek Érdekesnek tűnik a különböző biológiai markerek mérése, amelyeket ez az antiangiogén terápia módosíthat. Némelyikük prognosztikai tényezőként ismert a metasztatikus vesekarcinómában, mások közvetlenül a Sunitinib hatásmechanizmusához kapcsolódnak. A kezelés megkezdése előtti biopszia és a kezelés megkezdése utáni nefrektómia miatt lehetővé válik a biomarkerek módosulásának értékelése, valamint a tumorválaszsal való lehetséges kapcsolat felmérése.

VHL génváltozások (mutációk, deléciók és hipermetilációk) magas, akár 80%-os gyakorisággal figyelhetők meg tiszta sejtes vesesejtes karcinóma esetén. Az angiogenezisben szerepet játszó molekuláris mechanizmusok ilyen genetikai elváltozások jelenlétében még nem jól ismertek. A pVHL/aHIF/VEGF/angiogenezis útvonal funkcióit minden biopsziával és nefrektómiával nyert vesesejtes karcinómában megvizsgáljuk. A VHL-státusz, az expresszió és a proteomikus profilozás által meghatározott molekuláris markerek hasznosak lehetnek a válaszadók előrejelzésében.

A szunitinib számos receptor tirozin kináz aktivitásának erős inhibitora: a VEGFR-2, a fő receptor, amely felelős a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) proangiogén hatásainak közvetítéséért, amelyet vaszkuláris endothelsejtek expresszálnak; A PDGFR, a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) receptora, amely pericitákban expresszálódik, amelyek szerkezeti támogató sejtekként szolgálnak az endothelsejtek számára. Biokémiai aktivitásával összhangban a szunitinib gátolja a humán köldökvéna endothel sejtek (HUVEC) in vitro mitogén válaszát, amelyet egy másik proangiogén faktor, a VEGF vagy a bFGF (alap fibrosblaszt növekedési faktor) stimulál.

VEGF gén polimorfizmusok Fiziológiás és kóros állapotokban a VEGF vérszintjének jelentős változásairól számoltak be, amelyek összefüggést mutatnak az intron régiókban elhelyezkedő konstitutív VEGF-A gén polimorfizmusokkal. Ezenkívül a VEGF-A polimorfizmusokat számos humán rosszindulatú daganat, például hólyag-, emlő-, melanoma-, prosztata- és fej-nyaki karcinómák hajlamossági és prognosztikai tényezőiként írták le. Ezért érdekes látni, hogy ezek a polimorfizmusok befolyásolhatják-e a tumort és a klinikai megjelenést, és korrelálhatnak-e a VEGF-szintekkel és a szunitinibbel végzett antiangiogén kezelésre adott válaszokkal.

Immunológia A tumor angiogenezis befolyásolhatja az immunválaszt vesesejtes karcinómás betegeknél. Egy természetesen előforduló CD4+ T-sejt-alcsoport, a szabályozó CD4+CD25+ T-sejtek domináns T-sejt-populációvá vált, amely az effektor T-sejtek gátlásával szabályozza a perifériás öntoleranciát. Az antiangiogén terápia azon képessége, hogy blokkolja a VEGF-et, lehetővé teheti a dendritikus sejtek jobb érését és a szabályozó CD4+CD25+T sejtek számának csökkentését.

A projekt célja annak tesztelése, hogy a Sunitinib adagolása módosítja-e a szabályozó CD4+CD25+T sejtek koncentrációját, és megfigyelhető-e összefüggés az immunológiai paraméterek és a válasz között.

Képalkotás A tumorválasz radiológiai értékelése szintén kihívást jelent az antiangiogén gyógyszerekkel. A pusztán a méreten alapuló kritériumok nem lehetnek megfelelőek az antiangiogén terápia hatékonyságának értékeléséhez. A daganatos erek féktelen tágulása kóros erek kialakulásához vezet, amelyek sajátos mikrovaszkuláris jellemzőkkel rendelkeznek: magas perfúzió (véráramlás), és a porózus falak molekulákat szivárogtatnak az interstitiumba (permeabilitás).

Új képalkotó technikákat, mint például a dinamikus kontrasztos CT-t fejlesztik ki ezen egyedi tulajdonságok számszerűsítésére és jellemzésére, és felhasználhatók az angiogenezis-gátlókra adott válasz markereiként. Az angiogén státusz képalkotó vizsgálatai ezért lehetőséget kínálnak arra, hogy klinikailag mérjék a gyógyszerek angiogénellenes hatását magukon a daganatos ereken, amelyek nem feltétlenül tükröződnek a tumor méretének változásában. Ezek a hatások a kezelés megkezdésétől számított órákban vagy napokban észlelhetők, nem pedig hetekben vagy hónapokban, amelyek jellemzően a daganat méretében bekövetkezett változás kimutatásához szükségesek. A helyi tumor vaszkuláris architektúrájának feltárása segíthet a Sunitinib hatásmechanizmusának megértésében. Úgy tűnik, hogy ez az érrendszer rossz funkcionalitású, és a tumor vaszkularizációját nem lehet megfelelően értékelni csak a globális index alapján, például a globális tumor véráramlásával. Ezenkívül a vese tumor vaszkularizációjának feltárását kontrasztanyagos UH-val végezzük a CT és UH által meghatározott véráramlás összehasonlítására.