Marcatori biologici, patologici e di immagini nel trattamento di prima linea del carcinoma renale metastatico a cellule chiare (PREINSUT)

BACKGROUND Sunitinib, SUTENT, è un TKI multi-target promettente nel trattamento del carcinoma a cellule renali metastatico dopo fallimento delle citochine. In precedenti studi di fase II, ORR è del 40% e TTP = 8,7 mesi. Uno studio randomizzato di fase III su Sunitinib versus interferone alfa come terapia di prima linea per i pazienti con mRCC ha mostrato una PFS significativamente più lunga nel gruppo Sunitinib (11 mesi) rispetto al gruppo interferone (5 mesi), un rapporto di rischio di 0,42 (95% CI , da 0,32 a 0,54, p < 0,001). L'approvazione iniziale nel trattamento di seconda linea del mRCC è stata estesa alla terapia di prima linea l'11-01-2007.

I meccanismi d'azione coinvolti negli effetti terapeutici dei composti antiangiogenici non sono completamente chiariti. Ad oggi, non esistono biomarcatori o marcatori di imaging convalidati per prevedere e monitorare l'attività di questo tipo di composto.

Recenti scoperte nel campo della biologia del cancro, dell'angiogenesi tumorale, dell'immunologia e dell'imaging forniscono diversi candidati biomarcatori che possono essere valutati nel carcinoma a cellule renali metastatico.

RICERCA DI BASE Biomarcatori Sembra interessante misurare i diversi marcatori biologici che potrebbero essere modulati da questa terapia antiangiogenica. Alcuni di essi sono noti come fattori prognostici nel carcinoma renale metastatico, altri sono direttamente collegati al meccanismo d'azione di Sunitinib. A causa della biopsia prima dell'inizio del trattamento e della nefrectomia dopo l'inizio del trattamento, sarà possibile valutare la modifica dei biomarcatori e valutare il potenziale legame con la risposta del tumore.

Le alterazioni del gene VHL (mutazioni, delezioni e ipermetilazioni) sono osservate con frequenze elevate fino all'80% nei casi di carcinoma a cellule renali a cellule chiare. I meccanismi molecolari coinvolti nell'angiogenesi in presenza di tali alterazioni genetiche non sono ancora ben noti. Le funzioni del pathway pVHL/aHIF/VEGF/angiogenesi saranno studiate in tutti i carcinomi a cellule renali ottenuti dalla biopsia e dalla nefrectomia. I marcatori molecolari definiti dallo stato VHL, dall'espressione e dal profilo proteomico possono essere utili per prevedere i responder.

Sunitinib è un potente inibitore dell'attività tirosin-chinasica di diversi recettori: VEGFR-2, il principale recettore responsabile della mediazione degli effetti proangiogenici del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), espresso dalle cellule endoteliali vascolari; PDGFR, il recettore per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), espresso nei periciti che fungono da cellule di supporto strutturale per le cellule endoteliali. Coerentemente con la sua attività biochimica, Sunitinib inibisce la risposta mitogenica in vitro delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) stimolate da VEGF o bFGF (basic fibrosblast growth factor), un altro fattore proangiogenico.

Polimorfismi del gene VEGF In condizioni fisiologiche e patologiche, è stato riportato che importanti variazioni nei livelli ematici di VEGF sono correlate con polimorfismi costituzionali del gene VEGF-A localizzati nelle regioni introniche. Inoltre, i polimorfismi del VEGF-A sono stati descritti come fattori predisponenti e prognostici in diverse neoplasie umane quali vescica, mammella, melanoma, prostata e carcinomi della testa e del collo. Pertanto, è interessante vedere se questi polimorfismi potrebbero influenzare il tumore e la presentazione clinica e correlarsi con i livelli di VEGF e la risposta al trattamento antiangiogenico con sunitinib.

Immunologia L'angiogenesi tumorale può influenzare la risposta immunitaria nei pazienti con carcinoma a cellule renali. Un sottogruppo di cellule T CD4+ presenti in natura, le cellule T regolatorie CD4+CD25+, è emerso come la popolazione di cellule T dominante che governa l'autotolleranza periferica inibendo le cellule T effettrici. La capacità della terapia anti-angiogenica di bloccare il VEGF può consentire una migliore maturazione delle cellule dendritiche e una riduzione del numero di cellule T regolatorie CD4+CD25+.

Lo scopo di questo progetto sarà verificare se la somministrazione di Sunitinib modula le concentrazioni delle cellule T regolatorie CD4+CD25+ e se si può osservare una correlazione tra i parametri immunologici e la risposta.

Imaging Anche la valutazione radiologica della risposta tumorale è impegnativa con i farmaci anti-angiogenici. I criteri basati esclusivamente sulle dimensioni possono essere inadeguati per la valutazione dell'efficacia della terapia anti-angiogenica. L'espansione sfrenata dei vasi tumorali porta allo sviluppo di vasi anomali, con caratteristiche microvascolari distinte: elevata perfusione (flusso sanguigno) e pareti porose che perdono molecole nell'interstizio (permeabilità).

Nuove tecniche di imaging come la TC dinamica con mezzo di contrasto sono in fase di sviluppo per quantificare e caratterizzare queste proprietà uniche e possono essere utilizzate come marcatori di risposta agli inibitori dell'angiogenesi. I saggi di imaging dello stato angiogenico offrono quindi il potenziale per misurare clinicamente gli effetti antiangiogenici dei farmaci sui vasi tumorali stessi, effetti che potrebbero non riflettersi nel cambiamento delle dimensioni del tumore. Questi effetti possono essere rilevabili ore o giorni dall'inizio del trattamento, piuttosto che in settimane o mesi necessari in genere per rilevare un cambiamento nelle dimensioni del tumore. L'esplorazione dell'architettura vascolare tumorale locale può aiutare a comprendere il meccanismo d'azione di Sunitinib. Questa vascolarizzazione sembra essere di scarsa funzionalità e la vascolarizzazione del tumore non può essere adeguatamente valutata solo da un indice globale come il flusso sanguigno globale del tumore. Inoltre, verrà eseguita l'esplorazione della vascolarizzazione del tumore renale con US con mezzo di contrasto per confrontare il flusso sanguigno determinato da CT e US.