转移性透明细胞肾细胞癌一线治疗中的生物学、病理学和影像学标志物 (PREINSUT)

背景舒尼替尼，索坦，是一种在细胞因子失效后治疗转移性肾细胞癌中很有前途的多靶点 TKI。 在之前的 II 期研究中，ORR 为 40%，TTP = 8.7 个月。 舒尼替尼与干扰素α作为 mRCC 患者一线治疗的 III 期随机试验显示，舒尼替尼组（11 个月）的 PFS 显着长于干扰素组（5 个月），风险比为 0.42（95% CI） , 0.32 至 0.54, p < 0.001)。 2007 年 1 月 11 日，mRCC 二线治疗的初步批准扩展至一线治疗。

抗血管生成化合物的治疗作用所涉及的作用机制尚未完全阐明。 截至目前，还没有经过验证的生物标记物或成像标记物来预测和监测此类化合物的活性。

癌症生物学、肿瘤血管生成、免疫学和影像学领域的最新发现提供了几种可在转移性肾细胞癌中进行评估的候选生物标志物。

基础研究 生物标志物 测量可被这种抗血管生成疗法调节的不同生物标志物似乎很有趣。 其中一些已知为转移性肾癌的预后因素，其他与舒尼替尼的作用机制直接相关。 由于治疗开始前的活检和治疗开始后的肾切除术，将有可能评估生物标志物的修饰并评估与肿瘤反应的潜在联系。

在透明细胞肾细胞癌的病例中，观察到 VHL 基因改变（突变、缺失和高甲基化）的频率高达 80%。 在存在此类遗传改变的情况下参与血管生成的分子机制尚不为人所知。 pVHL/aHIF/VEGF/血管生成通路的功能将在活检和肾切除术获得的所有肾细胞癌中进行研究。 由 VHL 状态、表达和蛋白质组学分析定义的分子标记可能有助于预测反应者。

舒尼替尼是多种受体酪氨酸激酶活性的有效抑制剂：VEGFR-2，负责介导血管内皮细胞表达的血管内皮生长因子 (VEGF) 促血管生成作用的主要受体； PDGFR 是血小板衍生生长因子 (PDGF) 的受体，在作为内皮细胞结构支持细胞的周细胞中表达。 与其生化活性一致，舒尼替尼抑制由 VEGF 或 bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）（另一种促血管生成因子）刺激的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 的体外促有丝分裂反应。

VEGF 基因多态性 在生理和病理条件下，已报道 VEGF 血液水平的重要变化与位于内含子区域的构成性 VEGF-A 基因多态性相关。 此外，VEGF-A 多态性已被描述为几种人类恶性肿瘤如膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和头颈癌的易感性和预后因素。 因此，有趣的是看看这些多态性是否会影响肿瘤和临床表现，并与 VEGF 水平和对舒尼替尼抗血管生成治疗的反应相关。

免疫学肿瘤血管生成会影响肾细胞癌患者的免疫反应。 天然存在的 CD4+ T 细胞亚群，即调节性 CD4+CD25+ T 细胞，已成为通过抑制效应 T 细胞控制外周自身耐受的主要 T 细胞群。 抗血管生成疗法阻断 VEGF 的能力可以使树突细胞更好地成熟并减少调节性 CD4+CD25+T 细胞的数量。

该项目的目的是测试舒尼替尼的给药是否调节调节性 CD4+CD25+T 细胞的浓度，以及是否可以观察到免疫学参数与反应之间的相关性。

肿瘤反应的影像放射学评估对于抗血管生成药物也具有挑战性。 仅基于大小的标准可能不足以评估抗血管生成治疗的疗效。 肿瘤血管的肆无忌惮的扩张导致异常血管的发展，具有明显的微血管特征：高灌注（血流）和多孔壁泄漏分子进入间质（渗透性）。

正在开发新的成像技术，如动态对比增强 CT，以量化和表征这些独特的特性，并可用作对血管生成抑制剂反应的标志物。 因此，血管生成状态的成像测定提供了临床测量药物对肿瘤血管本身的抗血管生成作用的潜力，这些作用可能不会反映在不断变化的肿瘤尺寸中。 这些影响可能在治疗开始后的数小时或数天内即可检测到，而不是通常需要数周或数月才能检测到肿瘤大小的变化。 探索局部肿瘤血管结构有助于了解舒尼替尼的作用机制。 这种脉管系统似乎功能不佳，肿瘤血管形成不能仅通过全球指数（如全球肿瘤血流）进行充分评估。 此外，将使用造影剂超声探索肾肿瘤血管形成，以比较 CT 和超声确定的血流。