Biologiska, patologiska och bildspråkiga markörer i första linjens behandling av metastaserande klarcellig njurcellscancer (PREINSUT)

BAKGRUND Sunitinib, SUTENT, är en lovande multi-target TKI vid behandling av metastaserande njurcellscancer efter cytokinsvikt. I tidigare fas II-studier är ORR 40 % och TTP = 8,7 månader. En randomiserad fas III-studie av Sunitinib kontra interferon alfa som förstahandsbehandling för patienter med mRCC visade en signifikant längre PFS i Sunitinib-gruppen (11 månader) än i interferongruppen (5 månader), hazard ratio på 0,42 (95 % CI) 0,32 till 0,54, p < 0,001). Initialt godkännande för andrahandsbehandling av mRCC utökades till förstahandsbehandling den 11-01-2007.

Verkningsmekanismer involverade i de terapeutiska effekterna av antiangiogena föreningar är inte helt klarlagda. Från och med idag finns det inga validerade biomarkörer eller avbildningsmarkörer för att förutsäga och övervaka aktiviteten hos denna typ av förening.

Nya fynd inom området cancerbiologi, tumörangiogenes, immunologi och bildbehandling ger flera biomarkörkandidater som kan bedömas vid metastaserande njurcellscancer.

GRUNDFORSKNING Biomarkörer Det verkar intressant att mäta de olika biologiska markörerna som skulle kunna moduleras av detta antiangiogena läkemedel. Vissa av dem är kända som prognostiska faktorer vid metastaserande njurkarcinom, andra är direkt kopplade till verkningsmekanismen för Sunitinib. På grund av biopsi före behandlingsstart och nefrektomi efter behandlingsstart kommer det att vara möjligt att utvärdera biomarkörmodifiering och att bedöma det potentiella sambandet med tumörsvaret.

VHL-genförändringar (mutationer, deletioner och hypermetyleringar) observeras vid höga frekvenser på upp till 80 % i fall av klarcellig njurcellscancer. De molekylära mekanismerna involverade i angiogenes i närvaro av sådana genetiska förändringar är ännu inte välkända. Funktionerna hos pVHL/aHIF/VEGF/angiogenesvägen kommer att undersökas i alla njurcellscancer erhållna från biopsi och nefrektomi. Molekylära markörer definierade av VHL-status, uttryck och proteomisk profilering kan vara till hjälp för att förutsäga responders.

Sunitinib är en potent hämmare av tyrosinkinasaktiviteten hos flera receptorer: VEGFR-2, huvudreceptorn som är ansvarig för att mediera de proangiogena effekterna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), uttryckt av vaskulära endotelceller; PDGFR, receptorn för den blodplättshärledda tillväxtfaktorn (PDGF), uttryckt i pericyter som fungerar som strukturella stödjande celler för endotelceller. I överensstämmelse med dess biokemiska aktivitet hämmar Sunitinib det mitogena svaret in vitro hos humana navelvenendotelceller (HUVEC) stimulerade av VEGF eller bFGF (basic fibrosblast growth factor), en annan proangiogen faktor.

VEGF-genpolymorfismer Under fysiologiska och patologiska tillstånd har viktiga variationer i VEGF-blodnivåer rapporterats korrelera med konstitutionella VEGF-A-genpolymorfismer lokaliserade i introniska regioner. Dessutom har VEGF-A polymorfismer beskrivits som predisposition och prognostiska faktorer i flera mänskliga maligniteter såsom urinblåsa, bröst, melanom, prostata och huvud- och halskarcinom. Därför är det intressant att se om dessa polymorfismer kan påverka tumör och klinisk presentation och korrelera med VEGF-nivåer och svar på antiangiogen behandling med sunitinib.

Immunologi Tumörangiogenes kan påverka immunsvaret hos patienter med njurcellscancer. En naturligt förekommande CD4+ T-cellsundergrupp, regulatoriska CD4+CD25+ T-celler, har dykt upp som den dominerande T-cellspopulationen som styr perifer självtolerans genom att hämma effektor T-celler. Förmågan hos antiangiogen terapi att blockera VEGF kan möjliggöra bättre mognad av dendritiska celler och en minskning av antalet regulatoriska CD4+CD25+T-celler.

Syftet med detta projekt kommer att vara att testa om administreringen av Sunitinib modulerar koncentrationerna av regulatoriska CD4+CD25+T-celler, och om en korrelation mellan immunologiska parametrar och svaret kan observeras.

Avbildning Radiologisk utvärdering av tumörsvar är också utmanande med anti-angiogene läkemedel. Kriterier som enbart baseras på storlek kan vara otillräckliga för att utvärdera effekten av antiangiogenetisk terapi. Den otyglade expansionen av tumörkärl leder till utveckling av onormala kärl, med distinkta mikrovaskulära egenskaper: hög perfusion (blodflöde) och porösa väggar som läcker molekyler in i interstitium (permeabilitet).

Nya avbildningstekniker som dynamisk kontrastförstärkt CT utvecklas för att kvantifiera och karakterisera dessa unika egenskaper, och kan användas som markörer för svar på angiogeneshämmare. Avbildningsanalyser av angiogen status erbjuder därför potentialen att kliniskt mäta anti-angiogena effekter av läkemedel på själva tumörkärlen, effekter som kanske inte återspeglas i ändrade tumördimensioner. Dessa effekter kan vara detekterbara timmar eller dagar från tidpunkten för behandlingsstart, snarare än i veckor eller månader som vanligtvis behövs för att upptäcka en förändring i tumörstorlek. Utforskning av lokal tumörvaskulär arkitektur kan hjälpa till att förstå verkningsmekanismen för Sunitinib. Denna vaskulatur verkar ha dålig funktionalitet och tumörvaskularisering kan inte bedömas adekvat endast genom globalt index såsom globalt tumörblodflöde. Dessutom kommer utforskning av njurtumörvaskularisering med kontrastförstärkt UL att utföras för att jämföra blodflödet bestämt med CT och UL.