Biologische, pathologische und bildliche Marker in der Erstlinienbehandlung des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms (PREINSUT)

HINTERGRUND Sunitinib, SUTENT, ist ein vielversprechender Multi-Target-TKI zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms nach Zytokinversagen. In früheren Phase-II-Studien beträgt die ORR 40 % und die TTP = 8,7 Monate. Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Sunitinib versus Interferon alpha als Erstlinientherapie für Patienten mit mRCC zeigte ein signifikant längeres PFS in der Sunitinib-Gruppe (11 Monate) als in der Interferon-Gruppe (5 Monate), Hazard Ratio von 0,42 (95 % KI , 0,32 bis 0,54, p < 0,001). Die Erstzulassung für die Zweitlinientherapie des mRCC wurde am 01.11.2007 auf die Erstlinientherapie ausgeweitet.

Wirkmechanismen, die an den therapeutischen Wirkungen von antiangiogenen Verbindungen beteiligt sind, sind nicht vollständig aufgeklärt. Bis heute gibt es keine validierten Biomarker oder bildgebenden Marker, um die Aktivität dieser Art von Verbindungen vorherzusagen und zu überwachen.

Jüngste Erkenntnisse auf dem Gebiet der Krebsbiologie, Tumorangiogenese, Immunologie und Bildgebung bieten mehrere Biomarkerkandidaten, die beim metastasierten Nierenzellkarzinom bewertet werden können.

GRUNDLAGENFORSCHUNG Biomarker Es erscheint interessant, die verschiedenen biologischen Marker zu messen, die durch dieses antiangiogene Therapeutikum moduliert werden könnten. Einige von ihnen sind als Prognosefaktoren beim metastasierten Nierenkarzinom bekannt, andere stehen in direktem Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus von Sunitinib. Aufgrund der Biopsie vor Beginn der Behandlung und der Nephrektomie nach Beginn der Behandlung wird es möglich sein, die Veränderung der Biomarker zu bewerten und den potenziellen Zusammenhang mit dem Ansprechen des Tumors zu beurteilen.

VHL-Genveränderungen (Mutationen, Deletionen und Hypermethylierungen) werden beim klarzelligen Nierenzellkarzinom mit einer hohen Häufigkeit von bis zu 80 % beobachtet. Die molekularen Mechanismen, die an der Angiogenese in Gegenwart solcher genetischer Veränderungen beteiligt sind, sind noch nicht gut bekannt. Die Funktionen des pVHL/aHIF/VEGF/Angiogenese-Signalwegs werden in allen aus der Biopsie und Nephrektomie gewonnenen Nierenzellkarzinomen untersucht. Molekulare Marker, die durch VHL-Status, Expression und proteomische Profilerstellung definiert sind, können bei der Vorhersage der Responder hilfreich sein.

Sunitinib ist ein starker Inhibitor der Tyrosinkinase-Aktivität mehrerer Rezeptoren: VEGFR-2, der Hauptrezeptor, der für die Vermittlung der proangiogenetischen Wirkung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) verantwortlich ist, der von vaskulären Endothelzellen exprimiert wird; PDGFR, der Rezeptor für den von Blutplättchen stammenden Wachstumsfaktor (PDGF), wird in Perizyten exprimiert, die als strukturelle Stützzellen für Endothelzellen dienen. In Übereinstimmung mit seiner biochemischen Aktivität hemmt Sunitinib die mitogene In-vitro-Reaktion von humanen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs), die durch VEGF oder bFGF (basischer Fibroblasten-Wachstumsfaktor), einem weiteren proangiogenetischen Faktor, stimuliert werden.

VEGF-Genpolymorphismen Bei physiologischen und pathologischen Zuständen wurde berichtet, dass wichtige Schwankungen der VEGF-Blutspiegel mit konstitutionellen VEGF-A-Genpolymorphismen in intronischen Regionen korrelieren. Darüber hinaus wurden VEGF-A-Polymorphismen als Prädisposition und prognostische Faktoren bei mehreren menschlichen bösartigen Tumoren wie Blasen-, Brust-, Melanom-, Prostata- und Kopf-Hals-Karzinomen beschrieben. Daher ist es interessant zu sehen, ob diese Polymorphismen das Tumor- und klinische Erscheinungsbild beeinflussen und mit VEGF-Spiegeln und dem Ansprechen auf eine antiangiogene Behandlung mit Sunitinib korrelieren könnten.

Immunologie Die Tumorangiogenese kann die Immunantwort bei Patienten mit Nierenzellkarzinom beeinflussen. Eine natürlich vorkommende CD4+-T-Zell-Untergruppe, regulatorische CD4+CD25+-T-Zellen, hat sich als dominante T-Zell-Population herausgestellt, die die periphere Selbsttoleranz durch Hemmung von Effektor-T-Zellen steuert. Die Fähigkeit der antiangiogenen Therapie, VEGF zu blockieren, kann eine bessere Reifung dendritischer Zellen und eine Verringerung der Anzahl regulatorischer CD4+CD25+T-Zellen ermöglichen.

Ziel dieses Projektes wird es sein zu testen, ob die Gabe von Sunitinib die Konzentrationen regulatorischer CD4+CD25+T-Zellen moduliert und ob eine Korrelation zwischen den immunologischen Parametern und der Antwort zu beobachten ist.

Bildgebung Die radiologische Beurteilung der Tumorreaktion ist auch bei antiangiogenen Arzneimitteln eine Herausforderung. Kriterien, die ausschließlich auf der Größe beruhen, können für die Bewertung der Wirksamkeit einer antiangiogenen Therapie unangemessen sein. Die ungezügelte Ausdehnung von Tumorgefäßen führt zur Entwicklung abnormaler Gefäße mit ausgeprägten mikrovaskulären Eigenschaften: hohe Perfusion (Blutfluss) und poröse Wände, die Moleküle in das Interstitium austreten lassen (Durchlässigkeit).

Zur Quantifizierung und Charakterisierung dieser einzigartigen Eigenschaften werden neue bildgebende Verfahren wie die dynamische kontrastverstärkte CT entwickelt, die als Marker für die Reaktion auf Angiogenese-Inhibitoren verwendet werden können. Bildgebende Assays des angiogenen Status bieten daher die Möglichkeit, anti-angiogene Wirkungen von Arzneimitteln auf die Tumorgefäße selbst klinisch zu messen, Wirkungen, die sich möglicherweise nicht in sich ändernden Tumorabmessungen widerspiegeln. Diese Wirkungen können Stunden oder Tage ab dem Zeitpunkt des Behandlungsbeginns nachweisbar sein, anstatt in Wochen oder Monaten, die typischerweise benötigt werden, um eine Veränderung der Tumorgröße zu erkennen. Die Untersuchung der lokalen Gefäßarchitektur des Tumors kann helfen, den Wirkmechanismus von Sunitinib zu verstehen. Dieses Gefäßsystem scheint von schlechter Funktionalität zu sein, und die Tumorvaskularisation kann nur durch einen globalen Index wie den globalen Tumorblutfluss nicht angemessen beurteilt werden. Darüber hinaus wird eine Exploration der Nierentumorvaskularisation mit kontrastverstärktem US durchgeführt, um den durch CT und US bestimmten Blutfluss zu vergleichen.