血管奇形による再発性消化管出血に対するサリドマイドの長期効果

プロトコルの説明:

これは、血管奇形による再発性消化管出血に対するサリドマイドの探索的、無作為化、並行対照試験です。 インフォームド コンセントはすべての被験者から得られ、研究所倫理委員会は研究プロトコルを承認しました。 すべての手順は、ヘルシンキ宣言に従っています。 この研究は、医薬品の資金提供を受けていません。

研究デザインと介入:

2004 年 11 月から 2007 年 11 月まで、食道胃十二指腸鏡検査、カプセル内視鏡またはダブルバルーン内視鏡によって特定された血管奇形による慢性消化管出血のエピソードを繰り返す患者が登録されました (登録基準による)。

患者は無作為に、サリドマイド 25 mg または鉄 100 mg のいずれかを毎日午前 6 時、正午、午後 6 時に経口投与するように 4 か月間割り当てられました。それぞれ午後10時。

無作為化は、4 のランダムに並べ替えられたブロックの方法を使用して、統計分析ソフトウェア (SAS) の proc 計画手順を通じて実行されました。各ブロック内で、2 つの治療のそれぞれに割り当てられた患者の数は等しくなりました。 選択基準を満たした各患者には、時系列順に乱数が連続して割り当てられ、治療グループの 1 つに割り当てられました。 盲目の研究看護師が、患者の無作為化と薬物投与を監督しました。

有害事象の場合、被験者の傾向および毒性不耐症に基づいて、試験投薬を一時的または永久に中止した。 輸血や鉄補給などの他の対症療法などの併用療法は、4か月の治療とその後の追跡期間中に必要に応じて両方のグループで行われました. 輸血は、ヘモグロビン (Hb) レベルが < 7.0 g/dl に達したときに指示され、記録されました。 赤血球輸血は、患者の Hb レベルに応じて次のように投与されました。 Hb < 5.0 g/dl。 鉄分は、7.0 g/dl ≥ Hb ≤ 11.0 g/dl の患者に提供されました。 4 か月の治療コースの後、上記のように対症療法が必要な場合を除いて、すべての患者が治験薬を中止しました。

反応と有害事象の評価:

主要エンドポイントは、再出血が 12 か月でベースラインから 50% 以上減少し、出血が停止した患者として定義されました。 再出血は、治療後の任意の訪問で陽性の便潜血検査 (FOBT) (モノクローナル コロイド金色技術) に基づいて定義されました。 副次的アウトカムには、輸血に依存する参加者と、輸血された赤血球単位のベースラインからの変化、出血エピソード、出血期間、および 12 か月時のヘモグロビン レベルが含まれていました。

有害事象には、研究期間中またはフォローアップ期間中の異常な検査所見を含む健康の好ましくない変化が含まれていました。

患者の評価とフォローアップ:

• 認定された研究看護師は、研究に登録されたすべての患者の人口統計および病歴および社会歴に関する情報を収集しました。
• スクリーニングとベースライン評価の後、患者は病院で少なくとも1週間注意深く監視されました。 その後、4 口の治療コースの間は月に 2 回、その後は月に 1 回追跡調査を行いました。
• 臨床フォローアップは、有資格の医師によって行われました。 すべての来院時に、出血関連パラメータ（回数と持続時間）、身体検査が実施され、FOBT、全血球数、血清化学、肝機能および腎機能の臨床検査値が得られました。 神経障害および他の有害事象も評価されました。
• 患者は、他の非処方薬、特にアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、抗血小板薬、抗凝固薬、漢方薬（サリチル酸を含む）、イチョウ、またはエキナセアなどの再出血関連の薬を控えるようにアドバイスされました.

血清中の血管内皮増殖因子 (VEGF) の測定:

VEGF の臨床検査は、割り当てと最終評価を知らされていない技術者によって、サリドマイド群のベースラインと 4 か月の治療コースの後に行われました。 末梢静脈血サンプルの血清 3 mL を遠心分離し (4°C で 3000 r/min、10 分)、抽出し、凍結チューブに分け、-70°C で 4 か月以内保存しました。 上海消化器病研究所の実験室で、サンドイッチ ELISA キット (R&D Systems、米国) を使用して、血漿 VEGF レベル (pg/ml) を 2 回測定しました。 各患者からのサンプルは、1 回の実行でバッチ テストされました。 品質管理のために、最初の実行の結果を確認するために、次の実行ですべてのサンプルをさらに 2 回再テストしました。

統計分析：

私たちの知る限り、同様の研究は以前に実施されていないため、公開された研究を参照してサンプルを決定することはできませんでした. この目的のために、未発表の予備調査を実施しました。 緩い選択基準 (出血歴は制限されていない) により、鉄対照群とサリドマイド群の反応は 10% と 80% に達した。 この研究では、一次アウトカム (年間出血回数が 50% 以上減少した被験者の割合) は、対照群の 10% とサリドマイド群の患者の 80% で発生すると推定しました。 11 人の被験者の均等に分割されたサンプルは、5% のタイプ I エラー (両側) および 90% の検出力で、主要なエンドポイントを検出するのに十分であると見なされました。 フォローアップに対するボランティアの減少率が 10% であると仮定して、グループあたり 13 の目標サンプル サイズを確立しました (nquery advisor ソフトウェア 5.0 で計算)。

応答と有害事象の分析は、治療意図の原則に従って、登録されたすべての患者に対して実行されました。 統計分析は、Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0 ソフトウェア パッケージを使用して、盲目の生物統計学者によって実行されました。 完全な分析セット (FAS) とプロトコル セットごと (PPS) の主要エンドポイントを同時に分析しました。 連続変数は、2 サンプル独立 t 検定または Wilcoxon 順位和検定を使用して比較されました。 カイ二乗検定とフィッシャーの正確確率検定を使用して、カテゴリ変数を比較しました。 サリドマイド治療前後の血漿 VEGF レベルの違いを比較するために、対応のある t 検定が採用されました。 Breslow-Day 検定を使用して、階層全体での処理効果の不均一性を検定しました。 報告されたすべての P 値は両側です。 データは、連続変数の場合は平均±標準偏差 (SD) または中央値 (範囲) として報告され、カテゴリ変数の場合は数 (%) として報告されます。 対照群への調整は最小限だったので、点推定値と 95% 信頼区間 (CI) も報告しました。 すべての結果について、P 値 < 0.05 は統計的に有意であると見なされました。