Effetti a lungo termine della talidomide per sanguinamento gastrointestinale ricorrente dovuto a malformazione vascolare

Descrizione del protocollo:

Questo è uno studio esplorativo, randomizzato, controllato in parallelo sulla talidomide per il sanguinamento gastrointestinale ricorrente da malformazioni vascolari. Il consenso informato è stato raccolto da tutti i soggetti e il Comitato Etico dell'Istituto ha approvato il protocollo di studio. Tutte le procedure erano conformi alla Dichiarazione di Helsinki. Lo studio non è stato sostenuto da alcun finanziamento farmaceutico.

Disegno dello studio e Intervento:

Dal novembre 2004 al novembre 2007 sono stati arruolati pazienti con ripetuti episodi di emorragia gastrointestinale cronica dovuta a malformazioni vascolari identificate mediante esofagogastroduodenoscopia, endoscopio a capsula o endoscopio a doppio palloncino (secondo i nostri criteri di arruolamento).

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un ciclo di quattro mesi di 25 mg di talidomide o 100 mg di ferro per via orale alle ore 6:00, 12:00 e 18:00. e le 22:00, rispettivamente.

La randomizzazione è stata eseguita attraverso la procedura del piano proc del software di analisi statistica (SAS), utilizzando il metodo dei blocchi di 4 permutati in modo casuale. All'interno di ciascun blocco, il numero di pazienti assegnati a ciascuno dei due trattamenti era uguale. Ad ogni paziente che ha soddisfatto i criteri di inclusione è stato assegnato consecutivamente un numero casuale in ordine cronologico, che lo ha assegnato a uno dei gruppi di trattamento. Un'infermiera di ricerca in cieco ha supervisionato la randomizzazione del paziente e la somministrazione del farmaco.

Nel caso di un evento avverso, il farmaco in studio è stato interrotto temporaneamente o definitivamente in base all'inclinazione del soggetto e all'intolleranza alla tossicità. Terapie concomitanti, come trasfusioni di sangue e altri trattamenti sintomatici come l'integrazione di ferro, sono state eseguite in entrambi i gruppi secondo necessità durante i quattro mesi di trattamento e i successivi periodi di follow-up. La trasfusione di sangue era indicata e registrata quando il livello di emoglobina (Hb) raggiungeva < 7,0 g/dl. Le trasfusioni di globuli rossi sono state somministrate in base al livello di Hb del paziente come segue: 2 unità sono state somministrate per 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unità per 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl e 4 unità per Hb < 5,0 g/dl. Il ferro è stato fornito per i pazienti con 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Dopo il ciclo di trattamento di quattro mesi, tutti i pazienti hanno interrotto i farmaci in studio ad eccezione dei casi in cui erano necessari trattamenti sintomatici come descritto sopra.

Valutazione della risposta e degli eventi avversi:

L'endpoint primario è stato definito come i pazienti i cui risanguinamenti sono diminuiti rispetto al basale di ≥ 50% a 12 mesi e la cessazione del sanguinamento. Il risanguinamento è stato definito sulla base di un test del sangue occulto fecale positivo (FOBT) (tecnologia del colore dell'oro colloidale monoclonale) a qualsiasi visita dopo il trattamento. Gli esiti secondari includevano i partecipanti dipendenti da trasfusioni di sangue e variazioni rispetto al basale nelle unità di globuli rossi trasfusi, episodi di sanguinamento, durata del sanguinamento e livelli di emoglobina a 12 mesi.

Gli eventi avversi includevano qualsiasi cambiamento sfavorevole della salute, inclusi risultati di laboratorio anormali, durante lo studio o il periodo di follow-up.

Valutazione dei pazienti e follow-up:

• Gli infermieri di ricerca certificati hanno raccolto informazioni sui dati demografici e sulle storie mediche e sociali di tutti i pazienti arruolati nello studio.
• Dopo lo screening e le valutazioni di base, i pazienti sono stati attentamente monitorati in ospedale per almeno una settimana. Sono stati poi seguiti due volte al mese durante il ciclo di trattamento a quattro bocche e successivamente una volta al mese.
• Il follow-up clinico è stato eseguito da medici qualificati. A tutte le visite, sono stati eseguiti i parametri relativi al sanguinamento (numero e durata), è stato eseguito un esame fisico e sono stati ottenuti i valori di laboratorio per FOBT, conta ematica completa, chimica del siero e funzionalità epatica e renale. Sono stati valutati anche la neuropatia e altri eventi avversi.
• Ai pazienti è stato consigliato di astenersi da qualsiasi altro medicinale non prescritto, in particolare farmaci correlati al risanguinamento come aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), farmaci antipiastrinici, anticoagulanti e farmaci cinesi (con salicilati), gingko o echinacea.

Misurazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nei sieri:

I test di laboratorio per VEGF sono stati eseguiti al basale e dopo il corso di trattamento di quattro mesi nel gruppo talidomide, da un tecnico all'oscuro dell'incarico e della valutazione finale. Tre millilitri di siero di campioni di sangue venoso periferico sono stati centrifugati (3000 giri/min a 4°C, 10 min), estratti, separati in provette congelanti e conservati a -70°C per non più di 4 mesi. I livelli plasmatici di VEGF (in pg/ml) sono stati determinati in duplicato utilizzando kit ELISA sandwich (R&D Systems, USA) in un laboratorio dello Shanghai Research Institute of Digestive Disease. I campioni di ciascun paziente sono stati testati in batch in un'unica corsa. Per il controllo di qualità, tutti i campioni sono stati testati altre due volte in un ciclo successivo per confermare i risultati del primo ciclo.

Analisi statistica:

A nostra conoscenza, nessuno studio simile è stato precedentemente eseguito e quindi non siamo stati in grado di fare riferimento a studi pubblicati per determinare i nostri campioni. A tal fine, abbiamo eseguito uno studio preliminare non pubblicato. La risposta nel gruppo di controllo del ferro e nel gruppo con talidomide ha raggiunto il 10% e l'80%, a causa di criteri di inclusione vaghi (l'anamnesi di sanguinamento non era limitata). Per questo studio, abbiamo stimato che l'outcome primario (la proporzione di soggetti il ​​cui numero di sanguinamenti annuali era diminuito di ≥ 50%) si sarebbe verificato nel 10% del gruppo di controllo e nell'80% dei pazienti del gruppo talidomide. Un campione equamente suddiviso di 11 soggetti è stato ritenuto sufficiente per rilevare l'endpoint primario, con un errore di tipo I (a due code) del 5% e una potenza del 90%. Supponendo un tasso di abbandono volontario del 10% al follow-up, abbiamo stabilito una dimensione del campione target di 13 per gruppo (calcolata con il software nquery advisor 5.0).

Le analisi delle risposte e degli eventi avversi sono state eseguite su tutti i pazienti registrati secondo il principio di intenzione di trattare. L'analisi statistica è stata eseguita da un biostatistico in cieco con il pacchetto software Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Abbiamo analizzato contemporaneamente l'endpoint primario del set completo di analisi (FAS) e del set per protocollo (PPS). Le variabili continue sono state confrontate utilizzando un test t indipendente a due campioni o un test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le variabili categoriche sono state confrontate utilizzando il test del chi quadrato e il test esatto di Fisher. È stato impiegato un t-test accoppiato per confrontare le differenze nei livelli plasmatici di VEGF prima e dopo il trattamento con talidomide. Il test di Breslow-Day è stato utilizzato per testare l'eterogeneità degli effetti del trattamento tra gli strati. Tutti i valori P riportati sono bilaterali. I dati sono riportati come media ± deviazione standard (SD) o mediana (intervallo) per le variabili continue e numero (%) per le variabili categoriali. Poiché gli aggiustamenti al gruppo di controllo erano minimi, abbiamo riportato anche stime puntuali e intervalli di confidenza al 95% (IC). Per tutti i risultati, un valore P <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.