Talidomidin pitkäaikaisvaikutukset toistuvaan maha-suolikanavan verenvuotoon, joka johtuu verisuonten epämuodostuksesta

Protokollan kuvaus:

Tämä on tutkiva, satunnaistettu, rinnakkain kontrolloitu talidomiditutkimus verisuonten epämuodostumista johtuvan toistuvan maha-suolikanavan verenvuodon varalta. Kaikilta koehenkilöiltä otettiin tietoinen suostumus ja instituutin eettinen komitea hyväksyi tutkimusprotokollan. Kaikki menettelyt olivat Helsingin julistuksen mukaisia. Tutkimusta ei tuettu lääkerahoituksella.

Tutkimuksen suunnittelu ja interventio:

Marraskuusta 2004 marraskuuhun 2007 otettiin potilaita, joilla oli toistuvia kroonista maha-suolikanavan verenvuotoa esophagogastroduodenoscopylla, kapseliendoskoopilla tai kaksoispalloendoskoopilla tunnistetuista verisuonien epämuodostumista (ilmoittautumiskriteeriemme mukaan).

Potilaat jaettiin satunnaisesti saamaan neljän kuukauden jakso joko 25 mg talidomidia tai 100 mg rautaa suun kautta päivittäin klo 6.00, 12.00, 18.00. ja vastaavasti klo 22.

Satunnaistaminen suoritettiin Statistical Analysis Softwaren (SAS) proc plan -menettelyllä käyttäen satunnaisesti permutoitujen neljän lohkon menetelmää. Kussakin lohkossa kummallekin kahdelle hoidolle allokoitujen potilaiden määrä oli yhtä suuri. Jokaiselle osallistumiskriteerit täyttäneelle potilaalle annettiin peräkkäin satunnaisluku kronologisessa järjestyksessä, mikä merkitsi hänet johonkin hoitoryhmään. Sokkoutunut tutkimushoitaja valvoi potilaiden satunnaistamista ja lääkkeiden antamista.

Haittavaikutusten sattuessa tutkimuslääkitys lopetettiin tilapäisesti tai pysyvästi kohteen taipumuksen ja toksisuus-intoleranssin perusteella. Samanaikaisia ​​hoitoja, kuten verensiirtoja ja muita oireenmukaisia ​​hoitoja, kuten rautalisää, suoritettiin molemmissa ryhmissä tarpeen mukaan neljän kuukauden hoidon ja sitä seuraavien seurantajaksojen aikana. Verensiirto osoitettiin ja kirjattiin, kun hemoglobiini (Hb) saavutti < 7,0 g/dl. Punasolusiirrot annettiin potilaan Hb-tason mukaan seuraavasti: 2 yksikköä annettiin 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 yksikköä 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl ja 4 yksikköä Hb < 5,0 g/dl. Rautaa annettiin potilaille, joiden pitoisuus oli 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Neljän kuukauden hoitojakson jälkeen kaikki potilaat keskeyttivät tutkimuslääkityksen, lukuun ottamatta tapauksia, joissa oireenmukainen hoito oli tarpeen edellä kuvatulla tavalla.

Vasteen ja haittatapahtumien arviointi:

Ensisijaiseksi päätepisteeksi määriteltiin potilaat, joiden verenvuodot vähenivät ≥ 50 % lähtötasosta 12 kuukauden kohdalla ja verenvuodon loppuminen. Uudelleenvuoto määritettiin positiivisen ulosteen piilevän veren testin (FOBT) (monoklonaalinen kolloidinen kultaväritekniikka) perusteella millä tahansa hoidon jälkeisellä käynnillä. Toissijaisiin tuloksiin sisältyivät osallistujat, jotka olivat riippuvaisia ​​verensiirroista ja muutoksista lähtötilanteesta siirretyissä punasoluyksiköissä, verenvuotojaksot, verenvuodon kesto ja hemoglobiinitasot 12 kuukauden kohdalla.

Haittatapahtumiin kuuluivat kaikki epäsuotuisat muutokset terveydessä, mukaan lukien epänormaalit laboratoriolöydökset, tutkimuksen tai seurantajakson aikana.

Potilaiden arviointi ja seuranta:

• Sertifioidut sairaanhoitajat keräsivät tietoa kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden demografisista sekä lääketieteellisistä ja sosiaalisista historiasta.
• Seulonnan ja lähtötilanteen arviointien jälkeen potilaita seurattiin tarkasti sairaalassa vähintään viikon ajan. Heitä seurattiin sitten kahdesti kuukaudessa neljän suun hoitojakson aikana ja kerran kuukaudessa sen jälkeen.
• Kliinisen seurannan suorittivat pätevät lääkärit. Kaikilla käynneillä suoritettiin verenvuotoon liittyvät parametrit (lukumäärä ja kesto), fyysinen tutkimus ja laboratorioarvot FOBT:lle, täydelliselle verenkuvalle, seerumikemialle sekä maksan ja munuaisten toiminnalle. Myös neuropatia ja muut haittatapahtumat arvioitiin.
• Potilaita kehotettiin pidättymään kaikista muista ei-reseptilääkkeistä, erityisesti verenvuotoon liittyvistä lääkkeistä, kuten aspiriinista, ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID), verihiutaleiden vastaisista lääkkeistä, antikoagulanteista ja kiinalaisista lääkkeistä (salisylaattien kanssa), gingkosta tai echinaceasta.

Verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) mittaus seerumeissa:

Laboratoriomääritykset VEGF:lle suoritettiin alussa ja neljän kuukauden hoitojakson jälkeen talidomidiryhmässä teknikon toimesta, joka oli sokeutunut tehtävään ja lopulliseen arviointiin. Kolme millilitraa seerumia ääreislaskimoverinäytteitä sentrifugoitiin (3000 r/min 4 °C:ssa, 10 min), uutettiin, erotettiin pakastusputkiin ja säilytettiin -70 °C:ssa enintään 4 kuukautta. Plasman VEGF-tasot (pg/ml) määritettiin kahtena rinnakkaisena käyttämällä sandwich ELISA -pakkauksia (R&D Systems, USA) Shanghai Research Institute of Digestive Disease -laboratoriossa. Jokaisesta potilaasta saadut näytteet testattiin erässä yhdellä ajolla. Laadunvalvontaa varten kaikki näytteet testattiin uudelleen vielä kaksi kertaa seuraavassa ajossa ensimmäisen ajon tulosten vahvistamiseksi.

Tilastollinen analyysi:

Tietojemme mukaan vastaavaa tutkimusta ei ole aiemmin tehty, emmekä siksi voineet viitata julkaistuihin tutkimuksiin näytteidemme määrittämiseksi. Tätä varten teimme julkaisemattoman esitutkimuksen. Vaste rautavertailuryhmässä ja talidomidiryhmässä saavutti 10 % ja 80 % löyhien sisällyttämiskriteerien vuoksi (verenvuotohistoriaa ei rajoitettu). Tässä tutkimuksessa arvioimme, että ensisijainen tulos (niiden koehenkilöiden osuus, joiden vuotuisten vuotojen määrä oli vähentynyt ≥ 50 %) esiintyisi 10 %:lla kontrolliryhmän ja 80 %:lla talidomidiryhmän potilaista. Tasaisesti jaettu 11 koehenkilön otos katsottiin riittäväksi ensisijaisen päätepisteen havaitsemiseen, tyypin I virheen (kaksipuolinen) ollessa 5 % ja teholla 90 %. Olettaen 10 % vapaaehtoisen poistumisprosentin seurantaan, määritimme tavoiteotoskoon 13 ryhmää kohden (laskettu nquery Advisor -ohjelmistolla 5.0).

Vasteiden ja haittatapahtumien analyysit suoritettiin kaikille rekisteröidyille potilaille aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti. Tilastollisen analyysin suoritti sokea biostatistit Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0 -ohjelmistopaketilla. Analysoimme samanaikaisesti täyden analyysisarjan (FAS) ja protokollajoukon (PPS) ensisijaisen päätepisteen. Jatkuvia muuttujia verrattiin käyttämällä kahden otoksen riippumatonta t-testiä tai Wilcoxonin rank-sum testiä. Kategorisia muuttujia verrattiin khin-neliö- ja Fisherin eksaktitesteillä. Parillista t-testiä käytettiin vertaamaan eroja plasman VEGF-tasoissa ennen talidomidihoitoa ja sen jälkeen. Breslow-Dayn testiä käytettiin hoitovaikutusten heterogeenisyyden testaamiseen eri kerrosten välillä. Kaikki raportoidut P-arvot ovat kaksipuolisia. Tiedot ilmoitetaan jatkuvien muuttujien keskiarvona ± keskihajonta (SD) tai mediaani (alue) ja kategoristen muuttujien lukumäärä (%). Koska kontrolliryhmään tehdyt muutokset olivat minimaalisia, raportoimme myös pistearviot ja 95 %:n luottamusvälit (CI:t). Kaikkien tulosten P-arvoa < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä.