Langetermijneffecten van thalidomide voor terugkerende gastro-intestinale bloedingen als gevolg van vasculaire misvorming

Protocolbeschrijving:

Dit is een verkennend, gerandomiseerd, parallel gecontroleerd onderzoek naar thalidomide voor recidiverende gastro-intestinale bloedingen als gevolg van vasculaire misvormingen. Van alle proefpersonen werd geïnformeerde toestemming verkregen en de Ethische Commissie van het Instituut keurde het onderzoeksprotocol goed. Alle procedures waren in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De studie werd ondersteund door geen farmaceutische financiering.

Studieontwerp en interventie:

Van november 2004 tot november 2007 werden patiënten met herhaalde episoden van chronische gastro-intestinale bloedingen als gevolg van vasculaire misvormingen geïdentificeerd door oesofagogastroduodenoscopie, capsule-endoscoop of dubbelballon-endoscoop ingeschreven (volgens onze inschrijvingscriteria).

De patiënten werden willekeurig toegewezen aan een vier maanden durende kuur van 25 mg thalidomide of 100 mg ijzer oraal op dagelijkse tijd van 6.00 uur, 12.00 uur en 18.00 uur. respectievelijk 22.00 uur.

Randomisatie werd uitgevoerd via de proc-planprocedure van Statistical Analysis Software (SAS), met behulp van de methode van willekeurig gepermuteerde blokken van 4. Binnen elk blok was het aantal patiënten dat aan elk van de twee behandelingen was toegewezen gelijk. Elke patiënt die aan de inclusiecriteria voldeed, kreeg achtereenvolgens een willekeurig nummer toegewezen in chronologische volgorde, waardoor hij of zij werd toegewezen aan een van de behandelingsgroepen. Een geblindeerde onderzoeksverpleegkundige hield toezicht op de randomisatie van patiënten en de toediening van medicijnen.

In het geval van een bijwerking werd de studiemedicatie tijdelijk of permanent stopgezet op basis van de neiging van de proefpersoon en toxiciteitsintolerantie. Gelijktijdige therapieën, zoals bloedtransfusies en andere symptomatische behandelingen zoals ijzersuppletie, werden in beide groepen zo nodig uitgevoerd tijdens de behandeling van vier maanden en de daaropvolgende follow-upperioden. Bloedtransfusie was geïndiceerd en geregistreerd wanneer het hemoglobinegehalte (Hb) < 7,0 g/dl bereikte. Erytrocytentransfusies werden als volgt toegediend volgens het Hb-niveau van de patiënt: 2 eenheden werden toegediend voor 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 eenheden voor 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl en 4 eenheden voor Hb < 5,0 g/dl. IJzer werd verstrekt aan patiënten met 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Na de behandelingskuur van vier maanden stopten alle patiënten met de studiemedicatie, behalve in gevallen waarin symptomatische behandelingen nodig waren, zoals hierboven beschreven.

Beoordeling van respons en bijwerkingen:

Het primaire eindpunt was gedefinieerd als de patiënten bij wie het aantal nieuwe bloedingen na 12 maanden met ≥ 50% afnam ten opzichte van de uitgangswaarde en het stoppen van de bloeding. Opnieuw bloeden werd gedefinieerd op basis van een positieve fecale occulte bloedtest (FOBT) (monoklonale colloïdale goudkleurtechnologie) bij elk bezoek na de behandeling. Secundaire uitkomsten omvatten de deelnemers die afhankelijk waren van bloedtransfusies en veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in getransfundeerde verpakte rode bloedlichaampjes, bloedingsepisodes, bloedingsduur en hemoglobinegehalte na 12 maanden.

Bijwerkingen omvatten elke ongunstige verandering in de gezondheid, inclusief abnormale laboratoriumbevindingen, tijdens het onderzoek of de follow-upperiode.

Evaluatie van patiënten en follow-up:

• Gecertificeerde onderzoeksverpleegkundigen verzamelden informatie over de demografische gegevens en medische en sociale geschiedenis van alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek.
• Na screening en baseline-evaluaties werden de patiënten gedurende ten minste een week nauwlettend gevolgd in het ziekenhuis. Ze werden vervolgens tweemaal per maand gevolgd tijdens de behandeling met vier monden en daarna eenmaal per maand.
• Klinische follow-up werd uitgevoerd door gekwalificeerde artsen. Bij alle bezoeken werden de bloedingsgerelateerde parameters (aantal en duur), een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en werden laboratoriumwaarden verkregen voor FOBT, volledig bloedbeeld, serumchemie en lever- en nierfunctie. Neuropathie en andere bijwerkingen werden ook beoordeeld.
• Patiënten werd geadviseerd af te zien van andere niet-voorgeschreven medicijnen, met name medicijnen die verband houden met nieuwe bloedingen, zoals aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bloedplaatjesaggregatieremmers, anticoagulantia en Chinese medicijnen (met salicylaten), gingko of Echinacea.

Meting van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) in sera:

Laboratoriumtesten voor VEGF werden uitgevoerd bij baseline en na de behandelingskuur van vier maanden in de thalidomidegroep, door een technicus die blind was voor de opdracht en de uiteindelijke beoordeling. Drie milliliter serum van perifere veneuze bloedmonsters werd gecentrifugeerd (3000 rpm bij 4°C, 10 min), geëxtraheerd, gescheiden in vriesbuizen en niet langer dan 4 maanden bewaard bij -70°C. Plasma VEGF-niveaus (in pg/ml) werden in tweevoud bepaald met behulp van sandwich ELISA-kits (R&D Systems, VS) in een laboratorium van het Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Monsters van elke patiënt werden batchgewijs getest in een enkele run. Voor kwaliteitscontrole werden alle monsters in een volgende run nog twee keer opnieuw getest om de resultaten van de eerste run te bevestigen.

Statistische analyse:

Voor zover wij weten, is er eerder geen vergelijkbaar onderzoek uitgevoerd en konden we dus niet verwijzen naar gepubliceerde onderzoeken om onze steekproeven te bepalen. Hiertoe hebben we een ongepubliceerd vooronderzoek uitgevoerd. De respons in de ijzercontrolegroep en de thalidomidegroep bereikte 10% en 80% vanwege losse inclusiecriteria (bloedingsgeschiedenis was niet beperkt). Voor deze studie schatten we dat de primaire uitkomst (het aantal proefpersonen bij wie het aantal jaarlijkse bloedingen met ≥ 50% was afgenomen) zou optreden bij 10% van de controlegroep en 80% van de patiënten in de thalidomidegroep. Een gelijk verdeelde steekproef van 11 proefpersonen werd voldoende geacht voor het detecteren van het primaire eindpunt, met een type I-fout (tweezijdig) van 5% en een vermogen van 90%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10% vrijwilligers voor de follow-up, hebben we een beoogde steekproefomvang van 13 per groep vastgesteld (berekend met nQuery Advisor-software 5.0).

Analyses van de reacties en bijwerkingen werden uitgevoerd op alle geregistreerde patiënten volgens het intention-to-treat-principe. Statistische analyse werd uitgevoerd door een geblindeerde biostatisticus met het softwarepakket Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. We analyseerden tegelijkertijd het primaire eindpunt van de volledige analyseset (FAS) en per protocolset (PPS). Continue variabelen werden vergeleken met behulp van een onafhankelijke t-test met twee steekproeven of Wilcoxon rank-sum test. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de chikwadraat- en Fisher's exact-tests. Een gepaarde t-test werd gebruikt om verschillen in VEGF-plasmaspiegels voor en na behandeling met thalidomide te vergelijken. De Breslow-Day-test werd gebruikt om te testen op de heterogeniteit van behandelingseffecten tussen strata. Alle gerapporteerde P-waarden zijn tweezijdig. Gegevens worden gerapporteerd als het gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan (bereik) voor continue variabelen en aantal (%) voor categorische variabelen. Omdat aanpassingen aan de controlegroep minimaal waren, rapporteerden we ook puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI's). Voor alle uitkomsten werd een P-waarde van < 0,05 als statistisch significant beschouwd.