Efectos a largo plazo de la talidomida para el sangrado gastrointestinal recurrente debido a malformación vascular

Descripción del protocolo:

Este es un estudio exploratorio, aleatorizado, controlado en paralelo de talidomida para el sangrado gastrointestinal recurrente por malformaciones vasculares. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos y el Comité de Ética del Instituto aprobó el protocolo de estudio. Todos los procedimientos fueron de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio no fue apoyado por ninguna financiación farmacéutica.

Diseño del estudio e intervención:

Desde noviembre de 2004 hasta noviembre de 2007, se inscribieron pacientes con episodios repetidos de hemorragia gastrointestinal crónica debido a malformaciones vasculares identificadas mediante esofagogastroduodenoscopia, cápsula endoscópica o endoscopio de doble balón (según nuestros criterios de inscripción).

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir un ciclo de cuatro meses de 25 mg de talidomida o 100 mg de hierro por vía oral todos los días de 6 a. m., 12 m., 6 p. m. y 10 de la noche, respectivamente.

La aleatorización se realizó mediante el procedimiento proc plan de Statistical Analysis Software (SAS), utilizando el método de bloques de 4 permutados al azar. Dentro de cada bloque, el número de pacientes asignados a cada uno de los dos tratamientos fue igual. A cada paciente que cumplió con los criterios de inclusión se le asignó consecutivamente un número aleatorio en orden cronológico, que lo asignó a uno de los grupos de tratamiento. Una enfermera de investigación ciega supervisó la aleatorización de los pacientes y la administración de fármacos.

En el caso de un evento adverso, el medicamento del estudio se interrumpió de forma temporal o permanente en función de la inclinación del sujeto y la intolerancia a la toxicidad. Se realizaron terapias concomitantes, como transfusiones de sangre y otros tratamientos sintomáticos como suplementos de hierro, en ambos grupos según fue necesario durante el tratamiento de cuatro meses y los períodos de seguimiento posteriores. Se indicó transfusión de sangre y se registró cuando el nivel de hemoglobina (Hb) alcanzó < 7,0 g/dl. Las transfusiones de glóbulos rojos se administraron de acuerdo con el nivel de Hb del paciente de la siguiente manera: se administraron 2 unidades para 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unidades para 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl y 4 unidades para Hb < 5,0 g/dl. Se proporcionó hierro a los pacientes con 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Después del ciclo de tratamiento de cuatro meses, todos los pacientes suspendieron los medicamentos del estudio, excepto en los casos en los que fueron necesarios tratamientos sintomáticos como se describe anteriormente.

Evaluación de la respuesta y eventos adversos:

El punto final primario se definió como los pacientes cuyas nuevas hemorragias disminuyeron desde el inicio en ≥ 50 % a los 12 meses y el cese de la hemorragia. El resangrado se definió con base en una prueba de sangre oculta en heces (FOBT) (tecnología de color de oro coloidal monoclonal) positiva en cualquier visita después del tratamiento. Los resultados secundarios incluyeron a los participantes dependientes de las transfusiones de sangre y los cambios desde el inicio en las unidades de glóbulos rojos transfundidos, los episodios de sangrado, la duración del sangrado y los niveles de hemoglobina a los 12 meses.

Los eventos adversos incluyeron cualquier cambio desfavorable en la salud, incluidos resultados de laboratorio anormales, durante el estudio o el período de seguimiento.

Evaluación de Pacientes y Seguimiento:

• Las enfermeras de investigación certificadas recopilaron información sobre la demografía y los antecedentes médicos y sociales de todos los pacientes inscritos en el estudio.
• Después de las evaluaciones de detección y de referencia, los pacientes fueron monitoreados de cerca en el hospital durante al menos una semana. Luego fueron seguidos dos veces al mes durante el ciclo de tratamiento de cuatro bocas y una vez al mes a partir de entonces.
• El seguimiento clínico fue realizado por médicos calificados. En todas las visitas, se realizaron los parámetros relacionados con el sangrado (número y duración), se realizó un examen físico y se obtuvieron valores de laboratorio para FOBT, hemogramas completos, química sérica y función hepática y renal. También se evaluaron la neuropatía y otros eventos adversos.
• Se aconsejó a los pacientes que se abstuvieran de cualquier otro medicamento sin receta, especialmente medicamentos relacionados con el resangrado, como aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), medicamentos antiplaquetarios, anticoagulantes y medicamentos chinos (con salicilatos), gingko o equinácea.

Medición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en sueros:

Los ensayos de laboratorio para VEGF se realizaron al inicio y después del ciclo de tratamiento de cuatro meses en el grupo de talidomida, por un técnico que desconocía la asignación y la evaluación final. Tres mililitros de suero de muestras de sangre venosa periférica se centrifugaron (3000 r/min a 4°C, 10 min), se extrajeron, se separaron en tubos de congelación y se almacenaron a -70°C durante no más de 4 meses. Los niveles de VEGF en plasma (en pg/ml) se determinaron por duplicado utilizando kits de ELISA tipo sándwich (R&D Systems, EE. UU.) en un laboratorio del Instituto de Investigación de Enfermedades Digestivas de Shanghái. Las muestras de cada paciente se analizaron por lotes en una sola ejecución. Para el control de calidad, todas las muestras se volvieron a analizar dos veces más en una corrida posterior para confirmar los resultados de la primera corrida.

Análisis estadístico:

Hasta donde sabemos, no se ha realizado previamente ningún estudio similar y, por lo tanto, no pudimos consultar estudios publicados para determinar nuestras muestras. Para ello, realizamos un estudio preliminar inédito. La respuesta en el grupo de control de hierro y el grupo de talidomida alcanzó el 10 % y el 80 %, debido a la falta de criterios de inclusión (no se restringieron los antecedentes de hemorragia). Para este estudio, estimamos que el resultado primario (la proporción de sujetos cuyo número de hemorragias anuales había disminuido en ≥ 50 %) ocurriría en el 10 % del grupo de control y en el 80 % de los pacientes del grupo de talidomida. Una muestra igualmente dividida de 11 sujetos se consideró suficiente para detectar el criterio principal de valoración, con un error de tipo I (bilateral) del 5 % y una potencia del 90 %. Suponiendo una tasa de abandono de voluntarios del 10 % para el seguimiento, establecimos un tamaño de muestra objetivo de 13 por grupo (calculado con el software nquery advisor 5.0).

Se realizaron análisis de las respuestas y eventos adversos en todos los pacientes registrados de acuerdo con el principio de intención de tratar. El análisis estadístico fue realizado por un bioestadístico ciego con el paquete de software Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Analizamos simultáneamente el punto final primario del conjunto de análisis completo (FAS) y por conjunto de protocolo (PPS). Las variables continuas se compararon mediante una prueba t independiente de dos muestras o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se compararon mediante las pruebas de chi-cuadrado y exacta de Fisher. Se empleó una prueba t pareada para comparar las diferencias en los niveles de VEGF en plasma antes y después del tratamiento con talidomida. Se utilizó la prueba de Breslow-Day para evaluar la heterogeneidad de los efectos del tratamiento en los estratos. Todos los valores P informados son bilaterales. Los datos se informan como media ± desviación estándar (DE) o mediana (rango) para variables continuas y número (%) para variables categóricas. Dado que los ajustes al grupo de control fueron mínimos, también informamos estimaciones puntuales e intervalos de confianza (IC) del 95%. Para todos los resultados, un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.