Долгосрочные эффекты талидомида при рецидивирующем желудочно-кишечном кровотечении из-за сосудистой мальформации

Описание протокола:

Это предварительное рандомизированное параллельно контролируемое исследование талидомида при рецидивирующем желудочно-кишечном кровотечении из-за сосудистых мальформаций. У всех испытуемых было получено информированное согласие, и комитет по этике института одобрил протокол исследования. Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией. Исследование не поддерживалось фармацевтическим финансированием.

Дизайн исследования и вмешательство:

С ноября 2004 г. по ноябрь 2007 г. в исследование включались пациенты с повторными эпизодами хронических желудочно-кишечных кровотечений из-за сосудистых мальформаций, выявленных с помощью эзофагогастродуоденоскопии, капсульного эндоскопа или двухбаллонного эндоскопа (в соответствии с нашими критериями включения).

Пациенты были случайным образом распределены для получения четырехмесячного курса либо 25 мг талидомида, либо 100 мг железа перорально в 6:00, 12:00 и 18:00. и 10 вечера соответственно.

Рандомизацию проводили с помощью процедуры планирования процедур программного обеспечения для статистического анализа (SAS) с использованием метода случайной перестановки блоков по 4. В каждом блоке количество пациентов, распределенных для каждого из двух видов лечения, было одинаковым. Каждому пациенту, отвечавшему критериям включения, последовательно присваивался случайный номер в хронологическом порядке, который относил его или ее к одной из групп лечения. Медсестра-исследователь, работающая вслепую, наблюдала за рандомизацией пациентов и введением лекарств.

В случае нежелательного явления прием исследуемого препарата временно или постоянно прекращали на основании склонности субъекта и непереносимости токсичности. Сопутствующая терапия, такая как переливание крови и другие симптоматические методы лечения, такие как добавки железа, проводились в обеих группах по мере необходимости в течение четырех месяцев лечения и последующих периодов наблюдения. Переливание крови было показано и зарегистрировано, когда уровень гемоглобина (Hb) достигал < 7,0 г/дл. Переливание эритроцитарной массы проводилось в соответствии с уровнем Hb пациента следующим образом: 2 единицы вводились при 6,1 г/дл ≥ Hb ≤ 7,0 г/дл, 3 единицы при 5,1 г/дл ≥ Hb ≤ 6,0 г/дл и 4 единицы при Hb < 5,0 г/дл. Железо назначали пациентам с 7,0 г/дл ≥ Hb ≤ 11,0 г/дл. После четырехмесячного курса лечения все пациенты прекратили прием исследуемых препаратов, за исключением случаев, когда было необходимо симптоматическое лечение, как описано выше.

Оценка ответа и нежелательных явлений:

Первичная конечная точка была определена как пациенты, у которых количество повторных кровотечений уменьшилось по сравнению с исходным уровнем на ≥ 50% через 12 месяцев и прекращение кровотечения. Повторное кровотечение определяли на основании положительного анализа кала на скрытую кровь (FOBT) (технология окрашивания моноклональным коллоидным золотом) при любом посещении после лечения. Вторичные результаты включали участников, зависящих от переливаний крови и изменений по сравнению с исходным уровнем перелитых единиц эритроцитарной массы, эпизодов кровотечения, продолжительности кровотечения и уровня гемоглобина через 12 месяцев.

Нежелательные явления включали любые неблагоприятные изменения в состоянии здоровья, в том числе аномальные результаты лабораторных исследований, во время исследования или периода наблюдения.

Оценка пациентов и последующее наблюдение:

• Сертифицированные медсестры-исследователи собирали информацию о демографических, медицинских и социальных историях всех пациентов, включенных в исследование.
• После скрининга и исходных оценок пациенты находились под пристальным наблюдением в больнице в течение как минимум одной недели. Затем их наблюдали два раза в месяц во время четырехкратного курса лечения и один раз в месяц после этого.
• Клиническое наблюдение осуществляли квалифицированные врачи. Во время всех посещений выполнялись параметры, связанные с кровотечением (количество и продолжительность), физикальное обследование и были получены лабораторные значения для FOBT, общего анализа крови, биохимического анализа сыворотки, а также функции печени и почек. Также оценивали невропатию и другие нежелательные явления.
• Пациентам было рекомендовано воздерживаться от любых других безрецептурных лекарств, особенно лекарств, связанных с повторным кровотечением, таких как аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты и китайские препараты (с салицилатами), гинкго или эхинацея.

Измерение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке:

Лабораторные анализы на VEGF проводились на исходном уровне и после четырехмесячного курса лечения в группе талидомида лаборантом, который не знал назначения и окончательной оценки. 3 мл сыворотки образцов периферической венозной крови центрифугировали (3000 об/мин при 4°С, 10 мин), экстрагировали, разделяли в пробирки для замораживания и хранили при -70°С не более 4 мес. Уровни VEGF в плазме (в пг/мл) определяли в двух повторностях с использованием наборов для сэндвич-ИФА (R&D Systems, США) в лаборатории Шанхайского научно-исследовательского института болезней органов пищеварения. Образцы от каждого пациента были протестированы в одном цикле. Для контроля качества все образцы были повторно протестированы еще два раза в последующем цикле для подтверждения результатов первого цикла.

Статистический анализ:

Насколько нам известно, подобное исследование ранее не проводилось, и поэтому мы не могли ссылаться на опубликованные исследования для определения наших образцов. С этой целью мы провели неопубликованное предварительное исследование. Ответ в группе контроля препаратов железа и группе талидомида достиг 10% и 80% из-за нечетких критериев включения (кровотечения в анамнезе не были ограничены). Для этого исследования мы подсчитали, что первичный исход (доля субъектов, у которых количество ежегодных кровотечений уменьшилось на ≥ 50 %), будет иметь место у 10 % пациентов в контрольной группе и у 80 % пациентов в группе талидомида. Равномерно разделенная выборка из 11 субъектов была сочтена достаточной для определения первичной конечной точки с ошибкой типа I (двусторонней) 5% и мощностью 90%. Предполагая, что процент отсева добровольцев для последующего наблюдения составляет 10%, мы установили целевой размер выборки 13 человек на группу (рассчитано с помощью программного обеспечения nquery Advisor 5.0).

Анализ ответов и нежелательных явлений проводился у всех зарегистрированных пациентов в соответствии с принципом «намерение лечить». Статистический анализ был выполнен слепым биостатистиком с помощью пакета программного обеспечения Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Мы одновременно проанализировали первичную конечную точку полного набора анализов (FAS) и набора протоколов (PPS). Непрерывные переменные сравнивались с использованием двухвыборочного независимого t-критерия или критерия суммы рангов Уилкоксона. Категориальные переменные сравнивались с использованием критерия хи-квадрат и точного критерия Фишера. Для сравнения различий уровней VEGF в плазме до и после лечения талидомидом использовали парный t-критерий. Критерий Бреслоу-Дея использовался для проверки неоднородности эффектов лечения в разных слоях населения. Все сообщаемые P-значения являются двусторонними. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD) или медианы (диапазона) для непрерывных переменных и числа (%) для категориальных переменных. Поскольку корректировки в контрольной группе были минимальными, мы также сообщали о точечных оценках и 95% доверительных интервалах (ДИ). Для всех исходов значение P <0,05 считалось статистически значимым.