Langtidseffekter av thalidomid for tilbakevendende gastrointestinale blødninger på grunn av vaskulær misdannelse

Protokollbeskrivelse:

Dette er en utforskende, randomisert, parallellkontrollert studie av thalidomid for tilbakevendende gastrointestinal blødning fra vaskulære misdannelser. Informert samtykke ble tatt fra alle fag og Instituttets etiske komité godkjente studieprotokollen. Alle prosedyrer var i samsvar med Helsinki-erklæringen. Studien ble ikke støttet av farmasøytisk finansiering.

Studiedesign og intervensjon:

Fra november 2004 til november 2007 ble pasienter med gjentatte episoder med kronisk gastrointestinal blødning på grunn av vaskulære misdannelser identifisert ved oesophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dobbeltballongendoskop registrert (i henhold til våre innmeldingskriterier).

Pasientene ble tilfeldig tildelt en fire-måneders kur med enten 25 mg thalidomid eller 100 mg jern oralt på daglig tid kl. 06.00, 12.00, 18.00. og henholdsvis 22.00.

Randomisering ble utført gjennom proc plan-prosedyren til Statistical Analysis Software (SAS), ved bruk av metoden med tilfeldig permuterte blokker på 4. Innenfor hver blokk var antallet pasienter som ble allokert til hver av de to behandlingene likt. Hver pasient som oppfylte inklusjonskriteriene ble fortløpende tildelt et tilfeldig nummer i kronologisk rekkefølge, som allokerte ham eller henne til en av behandlingsgruppene. En blindet forskningssykepleier overvåket randomisering av pasienter og administrering av legemidler.

I tilfelle av en uønsket hendelse ble studiemedisinen midlertidig eller permanent seponert basert på pasientens tilbøyelighet og toksisitetsintoleranse. Samtidig behandling, som blodoverføringer og andre symptomatiske behandlinger som jerntilskudd, ble utført i begge grupper etter behov i løpet av den fire måneder lange behandlingen og påfølgende oppfølgingsperioder. Blodoverføring ble indikert og registrert når hemoglobinnivået (Hb) nådde < 7,0 g/dl. Transfusjoner av røde blodlegemer ble administrert i henhold til pasientens Hb-nivå som følger: 2 enheter ble administrert for 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheter for 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl, og 4 enheter for Hb < 5,0 g/dl. Jern ble gitt til pasienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Etter det fire måneder lange behandlingsforløpet avbrøt alle pasienter studiemedisiner bortsett fra tilfeller der symptomatisk behandling var nødvendig som beskrevet ovenfor.

Vurdering av respons og uønskede hendelser:

Det primære endepunktet ble definert som pasientene hvis reblødninger ble redusert fra baseline med ≥ 50 % etter 12 måneder og opphør av blødning. Reblødning ble definert basert på en positiv fekal okkult blodprøve (FOBT) (monoklonal kolloidal gullfargeteknologi) ved ethvert besøk etter behandling. Sekundære utfall inkluderte deltakerne avhengig av blodtransfusjoner og endringer fra baseline i transfuserte pakkede røde blodlegemer, blødningsepisoder, blødningsvarighet og hemoglobinnivåer etter 12 måneder.

Bivirkninger inkluderte enhver ugunstig endring i helse, inkludert unormale laboratoriefunn, i løpet av studien eller oppfølgingsperioden.

Evaluering av pasienter og oppfølging:

• Sertifiserte forskningssykepleiere samlet inn informasjon om demografi og medisinsk og sosial historie til alle pasienter som var registrert i studien.
• Etter screening og baseline-evalueringer ble pasientene nøye overvåket på sykehuset i minst en uke. De ble deretter fulgt to ganger i måneden i løpet av fire-munns behandling og en gang i måneden deretter.
• Klinisk oppfølging ble utført av kvalifiserte leger. Ved alle besøk ble de blødningsrelaterte parametrene (antall og varighet), en fysisk undersøkelse utført og laboratorieverdier ble innhentet for FOBT, fullstendig blodtelling, serumkjemi og lever- og nyrefunksjon. Nevropati og andre bivirkninger ble også vurdert.
• Pasienter ble rådet til å avstå fra andre ikke-forskrevne medisiner, spesielt reblødningsrelaterte medisiner som aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), anti-blodplatemedisiner, antikoagulanter og kinesiske medisiner (med salisylater), gingko eller Echinacea.

Måling av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) i sera:

Laboratorieanalyser for VEGF ble utført ved baseline og etter det fire måneder lange behandlingsforløpet i thalidomidgruppen, av en tekniker som ble blindet for oppdraget og den endelige vurderingen. Tre milliliter serum av perifere venøse blodprøver ble sentrifugert (3000 r/min ved 4°C, 10 min), ekstrahert, separert i fryserør og lagret ved -70°C i ikke mer enn 4 måneder. Plasma VEGF-nivåer (i pg/ml) ble bestemt i duplikat ved bruk av sandwich ELISA-sett (R&D Systems, USA) i et laboratorium ved Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Prøver fra hver pasient ble batch-testet i en enkelt kjøring. For kvalitetskontroll ble alle prøvene testet to ganger til i en påfølgende kjøring for å bekrefte resultatene fra den første kjøringen.

Statistisk analyse:

Så vidt vi kjenner til er det ikke tidligere utført lignende studier, og vi kunne derfor ikke referere til publiserte studier for å bestemme våre prøver. For dette formål utførte vi en upublisert forstudie. Responsen i jernkontrollgruppen og thalidomidgruppen nådde 10 % og 80 %, på grunn av løse inklusjonskriterier (blødningshistorien var ikke begrenset). For denne studien estimerte vi at det primære resultatet (andelen av forsøkspersoner hvis antall årlige blødninger var redusert med ≥ 50%) ville forekomme hos 10 % av kontrollgruppen og 80 % av pasientene i thalidomidgruppen. Et likt delt utvalg på 11 forsøkspersoner ble ansett som tilstrekkelig for å oppdage det primære endepunktet, med en type I feil (tosidig) på 5 % og en potens på 90 %. Forutsatt en avgang på 10 % av frivillige for å følge opp, etablerte vi en målprøvestørrelse på 13 per gruppe (beregnet med nquery advisor-programvare 5.0).

Analyser av responsene og uønskede hendelsene ble utført på alle registrerte pasienter i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Statistisk analyse ble utført av en blindet biostatistiker med programvarepakken Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Vi analyserte samtidig det primære endepunktet for hele analysesettet (FAS) og per protokollsett (PPS). Kontinuerlige variabler ble sammenlignet med en uavhengig t-test med to utvalg eller Wilcoxon rangsumtest. Kategoriske variabler ble sammenlignet ved å bruke chi-squared og Fishers eksakte tester. En paret t-test ble brukt for å sammenligne forskjeller i plasma VEGF-nivåer før og etter behandling med thalidomid. Breslow-Day-testen ble brukt til å teste for heterogeniteten av behandlingseffekter på tvers av strata. Alle rapporterte P-verdier er tosidige. Data rapporteres som gjennomsnitt ± standardavvik (SD) eller median (område) for kontinuerlige variabler og antall (%) for kategoriske variabler. Siden justeringer av kontrollgruppen var minimale, rapporterte vi også punktestimater og 95 % konfidensintervaller (CI). For alle utfall ble en P-verdi på < 0,05 ansett som statistisk signifikant.