Długoterminowe działanie talidomidu na nawracające krwawienia z przewodu pokarmowego spowodowane malformacją naczyniową

Opis protokołu:

Jest to odkrywcze, randomizowane, równolegle kontrolowane badanie talidomidu w nawracających krwawieniach z przewodu pokarmowego spowodowanych malformacjami naczyniowymi. Od wszystkich badanych uzyskano świadomą zgodę, a komisja etyczna Instytutu zatwierdziła protokół badania. Wszystkie procedury były zgodne z Deklaracją Helsińską. Badanie nie było wspierane przez żadne fundusze farmaceutyczne.

Projekt badania i interwencja:

Od listopada 2004 do listopada 2007 do badania włączano pacjentów z powtarzającymi się epizodami przewlekłych krwawień z przewodu pokarmowego spowodowanych malformacjami naczyniowymi stwierdzonymi za pomocą przełyku, endoskopu kapsułkowego lub endoskopu z podwójnym balonem (zgodnie z naszymi kryteriami włączenia).

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania czteromiesięcznego kursu 25 mg talidomidu lub 100 mg żelaza doustnie codziennie o 6 rano, 12 w południe, 18 wieczorem. i odpowiednio o 10.00.

Randomizację przeprowadzono zgodnie z procedurą planu proc programu Statistical Analysis Software (SAS), stosując metodę losowo permutowanych bloków po 4. W obrębie każdego bloku liczba pacjentów przydzielonych do każdego z dwóch zabiegów była równa. Każdemu pacjentowi, który spełniał kryteria włączenia, kolejno przypisywano losową liczbę w porządku chronologicznym, która przydzielała go do jednej z grup leczenia. Zaślepiona pielęgniarka badawcza nadzorowała randomizację pacjentów i podawanie leków.

W przypadku wystąpienia zdarzenia niepożądanego, badany lek został czasowo lub na stałe odstawiony na podstawie skłonności pacjenta i nietolerancji toksyczności. Jednoczesne terapie, takie jak transfuzje krwi i inne leczenie objawowe, takie jak suplementacja żelaza, przeprowadzono w obu grupach w razie potrzeby podczas czteromiesięcznego leczenia i kolejnych okresów obserwacji. Transfuzję krwi wskazywano i rejestrowano, gdy stężenie hemoglobiny (Hb) osiągnęło < 7,0 g/dl. Transfuzje krwinek czerwonych wykonywano w zależności od poziomu Hb pacjenta w następujący sposób: 2 jednostki dla 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 jednostki dla 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl i 4 jednostki dla Hb < 5,0 g/dl. Żelazo podawano pacjentom ze stężeniem 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Po czteromiesięcznym kursie leczenia wszyscy pacjenci przerwali przyjmowanie badanych leków, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne było leczenie objawowe, jak opisano powyżej.

Ocena odpowiedzi i działań niepożądanych:

Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako pacjentów, u których ponowne krwawienia zmniejszyły się o ≥ 50% w ciągu 12 miesięcy od wartości wyjściowej oraz ustanie krwawienia. Ponowne krwawienie zdefiniowano na podstawie dodatniego testu na krew utajoną w kale (FOBT) (technologia monoklonalnego koloidalnego złota) podczas każdej wizyty po leczeniu. Drugorzędne wyniki obejmowały uczestników zależnych od transfuzji krwi i zmian od wartości wyjściowych w przetoczonych jednostkach krwinek czerwonych, epizodach krwawienia, czasie trwania krwawienia i poziomach hemoglobiny po 12 miesiącach.

Zdarzenia niepożądane obejmowały wszelkie niekorzystne zmiany stanu zdrowia, w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, podczas badania lub w okresie obserwacji.

Ocena pacjentów i obserwacja:

• Certyfikowane pielęgniarki badawcze zebrały informacje na temat danych demograficznych oraz historii medycznej i społecznej wszystkich pacjentów włączonych do badania.
• Po badaniach przesiewowych i ocenie wyjściowej pacjenci byli ściśle monitorowani w szpitalu przez co najmniej tydzień. Następnie obserwowano ich dwa razy w miesiącu podczas czteroustnego cyklu leczenia, a następnie raz w miesiącu.
• Obserwację kliniczną prowadzili wykwalifikowani lekarze. Podczas wszystkich wizyt wykonywano parametry związane z krwawieniem (liczbę i czas trwania), badanie fizykalne i uzyskiwano wartości laboratoryjne FOBT, morfologii krwi, biochemii surowicy oraz czynności wątroby i nerek. Oceniano również neuropatię i inne zdarzenia niepożądane.
• Pacjentom zalecono powstrzymanie się od jakichkolwiek innych leków, które nie są przepisywane, zwłaszcza leków związanych z nawrotami krwawień, takich jak aspiryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwpłytkowe, antykoagulanty i chińskie leki (z salicylanami), miłorząb lub jeżówka.

Pomiar czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) w surowicach:

Testy laboratoryjne dla VEGF zostały przeprowadzone na początku i po czteromiesięcznym kursie leczenia w grupie talidomidu przez technika, który nie znał zadania i ostatecznej oceny. Trzy mililitry próbek surowicy krwi żylnej obwodowej odwirowano (3000 obr./min w 4°C, 10 min), ekstrahowano, rozdzielono do probówek do zamrażania i przechowywano w temperaturze -70°C nie dłużej niż 4 miesiące. Poziomy VEGF w osoczu (w pg/ml) określono w dwóch powtórzeniach przy użyciu zestawów kanapkowych ELISA (R&D Systems, USA) w laboratorium Szanghajskiego Instytutu Badawczego Chorób Pokarmowych. Próbki od każdego pacjenta badano partiami w jednym przebiegu. W celu kontroli jakości wszystkie próbki ponownie przetestowano jeszcze dwa razy w kolejnej serii, aby potwierdzić wyniki pierwszej serii.

Analiza statystyczna:

Zgodnie z naszą wiedzą, żadne podobne badanie nie zostało wcześniej przeprowadzone, w związku z czym nie byliśmy w stanie odnieść się do opublikowanych badań w celu określenia naszych próbek. W tym celu przeprowadziliśmy niepublikowane badanie wstępne. Odpowiedź w grupie kontrolnej z żelazem i grupie z talidomidem osiągnęła 10% i 80%, ze względu na luźne kryteria włączenia (historia krwawień nie była ograniczona). Na potrzeby tego badania oszacowaliśmy, że główny punkt końcowy (odsetek pacjentów, u których liczba krwawień w ciągu roku zmniejszyła się o ≥ 50%) wystąpi u 10% pacjentów z grupy kontrolnej i 80% pacjentów z grupy otrzymującej talidomid. Równie podzieloną próbę 11 osób uznano za wystarczającą do wykrycia pierwotnego punktu końcowego, z błędem typu I (dwustronnym) wynoszącym 5% i mocą 90%. Zakładając 10% wskaźnik utraty ochotników do obserwacji, ustaliliśmy docelową wielkość próby 13 na grupę (obliczoną za pomocą oprogramowania doradcy nquery 5.0).

Analizy odpowiedzi i zdarzeń niepożądanych przeprowadzono u wszystkich zarejestrowanych pacjentów zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Analizę statystyczną przeprowadził zaślepiony biostatystyk z pakietem oprogramowania Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Jednocześnie przeanalizowaliśmy główny punkt końcowy pełnego zestawu analiz (FAS) i zestawu protokołów (PPS). Zmienne ciągłe porównywano za pomocą niezależnego testu t dla dwóch prób lub testu sumy rang Wilcoxona. Zmienne kategoryczne porównano za pomocą testu chi-kwadrat i dokładnego testu Fishera. Do porównania różnic w poziomach VEGF w osoczu przed i po leczeniu talidomidem zastosowano sparowany test t. Test Breslow-Day został wykorzystany do sprawdzenia heterogeniczności efektów leczenia w różnych warstwach. Wszystkie zgłoszone wartości P są dwustronne. Dane są przedstawiane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD) lub mediana (zakres) dla zmiennych ciągłych i jako liczba (%) dla zmiennych kategorycznych. Ponieważ korekty w grupie kontrolnej były minimalne, podaliśmy również szacunki punktowe i 95% przedziały ufności (CI). Dla wszystkich wyników wartość P < 0,05 uznano za istotną statystycznie.