Langzeitwirkungen von Thalidomid bei wiederkehrenden Magen-Darm-Blutungen aufgrund von Gefäßfehlbildungen

Protokollbeschreibung:

Dies ist eine explorative, randomisierte, parallel kontrollierte Studie zu Thalidomid bei rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen aufgrund von Gefäßmissbildungen. Von allen Probanden wurde eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt und die Ethikkommission des Instituts genehmigte das Studienprotokoll. Alle Verfahren standen im Einklang mit der Deklaration von Helsinki. Die Studie wurde durch keine pharmazeutische Finanzierung unterstützt.

Studiendesign und Intervention:

Von Nov. 2004 bis Nov. 2007 wurden Patienten mit wiederholten Episoden chronischer Magen-Darm-Blutungen aufgrund von Gefäßmissbildungen, die durch Ösophagogastroduodenoskopie, Kapselendoskop oder Doppelballonendoskop identifiziert wurden, aufgenommen (gemäß unseren Aufnahmekriterien).

Die Patienten wurden randomisiert einer viermonatigen Kur mit entweder 25 mg Thalidomid oder 100 mg Eisen oral täglich um 6:00 Uhr, 12:00 Uhr, 18:00 Uhr zugeteilt. bzw. 22 Uhr.

Die Randomisierung wurde durch das Proc-Plan-Verfahren der Statistical Analysis Software (SAS) unter Verwendung der Methode der zufällig permutierten 4er-Blöcke durchgeführt. Innerhalb jedes Blocks war die Anzahl der Patienten, die jeder der beiden Behandlungen zugeteilt wurden, gleich. Jedem Patienten, der die Einschlusskriterien erfüllte, wurde in chronologischer Reihenfolge fortlaufend eine Zufallszahl zugeteilt, die ihn einer der Behandlungsgruppen zuordnete. Eine verblindete Forschungskrankenschwester überwachte die Randomisierung der Patienten und die Arzneimittelverabreichung.

Im Falle eines unerwünschten Ereignisses wurde die Studienmedikation je nach Neigung und Toxizitätsintoleranz des Probanden vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt. Begleitende Therapien wie Bluttransfusionen und andere symptomatische Behandlungen wie Eisenergänzung wurden in beiden Gruppen nach Bedarf während der viermonatigen Behandlung und der anschließenden Nachbeobachtungszeiträume durchgeführt. Eine Bluttransfusion wurde angezeigt und aufgezeichnet, wenn der Hämoglobin (Hb)-Spiegel < 7,0 g/dl erreichte. Erythrozytentransfusionen wurden entsprechend dem Hb-Wert des Patienten wie folgt verabreicht: 2 Einheiten wurden für 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 Einheiten für 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl und 4 Einheiten für verabreicht Hb < 5,0 g/dl. Eisen wurde für Patienten mit 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl bereitgestellt. Nach dem viermonatigen Behandlungszyklus brachen alle Patienten die Studienmedikation ab, mit Ausnahme der Fälle, in denen symptomatische Behandlungen wie oben beschrieben erforderlich waren.

Beurteilung des Ansprechens und der Nebenwirkungen:

Der primäre Endpunkt war definiert als die Patienten, deren Nachblutungen nach 12 Monaten gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 50 % abnahmen, und als Blutungsstillstand. Eine erneute Blutung wurde basierend auf einem positiven Test auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) (monoklonale kolloidale Goldfarbtechnologie) bei jedem Besuch nach der Behandlung definiert. Zu den sekundären Ergebnissen gehörten die Teilnehmer, die von Bluttransfusionen abhängig waren, und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in transfundierten Erythrozytenkonzentraten, Blutungsepisoden, Blutungsdauer und Hämoglobinspiegel nach 12 Monaten.

Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten alle ungünstigen Veränderungen des Gesundheitszustands, einschließlich abnormaler Laborbefunde, während der Studie oder des Nachbeobachtungszeitraums.

Bewertung der Patienten und Nachsorge:

• Zertifizierte Forschungskrankenschwestern sammelten Informationen über die Demografie sowie die Kranken- und Sozialgeschichte aller an der Studie teilnehmenden Patienten.
• Nach dem Screening und den Baseline-Bewertungen wurden die Patienten mindestens eine Woche lang engmaschig im Krankenhaus überwacht. Sie wurden dann zweimal monatlich während des Vier-Mund-Behandlungsverlaufs und danach einmal monatlich nachbeobachtet.
• Die klinische Nachsorge wurde von qualifizierten Ärzten durchgeführt. Bei allen Besuchen wurden die blutungsbezogenen Parameter (Anzahl und Dauer), eine körperliche Untersuchung durchgeführt und Laborwerte für FOBT, vollständiges Blutbild, Serumchemie sowie Leber- und Nierenfunktion erhoben. Neuropathie und andere unerwünschte Ereignisse wurden ebenfalls bewertet.
• Den Patienten wurde geraten, auf andere nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel zu verzichten, insbesondere auf Nachblutungsmedikamente wie Aspirin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulanzien und chinesische Arzneimittel (mit Salicylaten), Gingko oder Echinacea.

Messung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Seren:

Laboruntersuchungen auf VEGF wurden zu Studienbeginn und nach dem viermonatigen Behandlungszyklus in der Thalidomid-Gruppe von einem Techniker durchgeführt, dem die Aufgabe und die abschließende Bewertung nicht bekannt waren. Drei Milliliter Serum peripherer venöser Blutproben wurden zentrifugiert (3000 U/min bei 4°C, 10 min), extrahiert, in Gefrierröhrchen getrennt und bei –70°C für nicht mehr als 4 Monate gelagert. Plasma-VEGF-Spiegel (in pg/ml) wurden unter Verwendung von Sandwich-ELISA-Kits (R&D Systems, USA) in einem Labor des Shanghai Research Institute of Digestive Disease doppelt bestimmt. Proben von jedem Patienten wurden chargenweise in einem einzigen Durchlauf getestet. Zur Qualitätskontrolle wurden alle Proben zwei weitere Male in einem nachfolgenden Durchlauf erneut getestet, um die Ergebnisse des ersten Durchlaufs zu bestätigen.

Statistische Analyse:

Unseres Wissens nach wurde bisher keine ähnliche Studie dieser Art durchgeführt, und wir konnten uns daher nicht auf veröffentlichte Studien beziehen, um unsere Proben zu bestimmen. Dazu haben wir eine unveröffentlichte Vorstudie durchgeführt. Das Ansprechen in der Eisen-Kontrollgruppe und der Thalidomid-Gruppe erreichte 10 % und 80 % aufgrund lockerer Einschlusskriterien (die Blutungsanamnese war nicht eingeschränkt). Für diese Studie schätzten wir, dass das primäre Ergebnis (der Anteil der Probanden, deren Anzahl jährlicher Blutungen um ≥ 50 zurückgegangen war) bei 10 % der Kontrollgruppe und 80 % der Patienten der Thalidomid-Gruppe auftreten würde. Eine gleich aufgeteilte Stichprobe von 11 Probanden wurde als ausreichend erachtet, um den primären Endpunkt zu erkennen, mit einem Fehler 1. Art (zweiseitig) von 5 % und einer Power von 90 %. Unter der Annahme einer 10-prozentigen Fluktuationsrate von Freiwilligen zur Nachverfolgung legten wir eine Zielstichprobengröße von 13 pro Gruppe fest (berechnet mit nquery Advisor Software 5.0).

Analysen des Ansprechens und der unerwünschten Ereignisse wurden bei allen registrierten Patienten nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Die statistische Analyse wurde von einem verblindeten Biostatistiker mit dem Softwarepaket Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0 durchgeführt. Wir analysierten gleichzeitig den primären Endpunkt des vollständigen Analysesatzes (FAS) und des Per-Protocol-Sets (PPS). Kontinuierliche Variablen wurden unter Verwendung eines unabhängigen t-Tests mit zwei Stichproben oder eines Wilcoxon-Rangsummentests verglichen. Kategoriale Variablen wurden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests und des exakten Fisher-Tests verglichen. Ein gepaarter t-Test wurde verwendet, um die Unterschiede in den Plasma-VEGF-Spiegeln vor und nach der Thalidomid-Behandlung zu vergleichen. Der Breslow-Day-Test wurde verwendet, um die Heterogenität der Behandlungseffekte über die Schichten hinweg zu testen. Alle gemeldeten p-Werte sind zweiseitig. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median (Bereich) für kontinuierliche Variablen und Zahl (%) für kategoriale Variablen angegeben. Da die Anpassungen an die Kontrollgruppe minimal waren, haben wir auch Punktschätzungen und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) angegeben. Für alle Endpunkte wurde ein P-Wert von < 0,05 als statistisch signifikant angesehen.