Efeitos a longo prazo da talidomida para sangramento gastrointestinal recorrente devido a malformação vascular

Descrição do protocolo:

Este é um estudo exploratório, randomizado, paralelo controlado de talidomida para sangramento gastrointestinal recorrente de malformações vasculares. O consentimento informado foi obtido de todos os indivíduos e o Comitê de Ética do Instituto aprovou o protocolo do estudo. Todos os procedimentos estavam de acordo com a Declaração de Helsinque. O estudo não foi apoiado por nenhum financiamento farmacêutico.

Desenho do estudo e intervenção:

De novembro de 2004 a novembro de 2007, pacientes com episódios repetidos de sangramento gastrointestinal crônico devido a malformações vasculares identificadas por esofagogastroduodenoscopia, endoscópio de cápsula ou endoscópio de balão duplo foram incluídos (de acordo com nossos critérios de inclusão).

Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber um curso de quatro meses de 25 mg de talidomida ou 100 mg de ferro por via oral no horário diário das 6h, 12h e 18h. e 22h, respectivamente.

A randomização foi realizada através do procedimento proc plan do Statistical Analysis Software (SAS), utilizando o método de blocos aleatoriamente permutados de 4. Dentro de cada bloco, o número de pacientes alocados para cada um dos dois tratamentos foi igual. Cada paciente que atendeu aos critérios de inclusão recebeu consecutivamente um número aleatório em ordem cronológica, que o alocou a um dos grupos de tratamento. Uma enfermeira de pesquisa cega supervisionou a randomização do paciente e a administração do medicamento.

No caso de um evento adverso, a medicação do estudo foi temporária ou permanentemente descontinuada com base na inclinação do sujeito e na intolerância à toxicidade. Terapias concomitantes, como transfusões de sangue e outros tratamentos sintomáticos como suplementação de ferro, foram realizadas em ambos os grupos conforme necessário durante o tratamento de quatro meses e períodos de acompanhamento subsequentes. A transfusão de sangue foi indicada e registrada quando o nível de hemoglobina (Hb) atingia < 7,0 g/dl. As transfusões de hemácias foram administradas de acordo com o nível de Hb do paciente da seguinte forma: 2 unidades foram administradas para 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unidades para 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl e 4 unidades para Hb < 5,0 g/dl. Ferro foi fornecido para pacientes com 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Após o curso de tratamento de quatro meses, todos os pacientes descontinuaram os medicamentos do estudo, exceto nos casos em que os tratamentos sintomáticos foram necessários conforme descrito acima.

Avaliação da resposta e eventos adversos:

O desfecho primário foi definido como os pacientes cujos ressangramento diminuíram desde o início em ≥ 50% em 12 meses e a cessação do sangramento. O ressangramento foi definido com base em um teste positivo de sangue oculto nas fezes (FOBT) (tecnologia monoclonal de ouro coloidal) em qualquer consulta após o tratamento. Os resultados secundários incluíram os participantes dependentes de transfusões de sangue e alterações da linha de base em unidades de hemácias transfundidas, episódios de sangramento, durações de sangramento e níveis de hemoglobina em 12 meses.

Os eventos adversos incluíram qualquer alteração desfavorável na saúde, incluindo achados laboratoriais anormais, durante o estudo ou período de acompanhamento.

Avaliação dos Pacientes e Acompanhamento:

• Enfermeiras de pesquisa certificadas coletaram informações sobre os dados demográficos e histórias médicas e sociais de todos os pacientes incluídos no estudo.
• Após triagem e avaliações iniciais, os pacientes foram monitorados de perto no hospital por pelo menos uma semana. Eles foram então acompanhados duas vezes por mês durante o tratamento de quatro bocas e uma vez por mês a partir de então.
• O acompanhamento clínico foi realizado por médicos qualificados. Em todas as visitas, os parâmetros relacionados ao sangramento (número e duração), um exame físico foi realizado e os valores laboratoriais foram obtidos para FOBT, hemograma completo, química sérica e função hepática e renal. Neuropatia e outros eventos adversos também foram avaliados.
• Os pacientes foram aconselhados a abster-se de qualquer outro medicamento não prescrito, especialmente medicamentos relacionados a ressangramento, como aspirina, antiinflamatórios não esteróides (AINEs), medicamentos antiplaquetários, anticoagulantes e medicamentos chineses (com salicilatos), gingko ou Echinacea.

Medição do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) em Soros:

Ensaios laboratoriais para VEGF foram realizados no início e após o curso de tratamento de quatro meses no grupo talidomida, por um técnico cego para a atribuição e avaliação final. Três mililitros de soro de amostras de sangue venoso periférico foram centrifugados (3.000 r/min a 4°C, 10 min), extraídos, separados em tubos de congelamento e armazenados a -70°C por não mais que 4 meses. Os níveis plasmáticos de VEGF (em pg/ml) foram determinados em duplicata usando kits ELISA sanduíche (R&D Systems, EUA) em um laboratório do Shanghai Research Institute of Digestive Disease. As amostras de cada paciente foram testadas em lote em uma única execução. Para controle de qualidade, todas as amostras foram retestadas mais duas vezes em uma execução subsequente para confirmar os resultados da primeira execução.

Análise estatística:

Até onde sabemos, nenhum estudo semelhante foi realizado anteriormente e, portanto, não pudemos nos referir a estudos publicados para determinar nossas amostras. Para tanto, realizamos um estudo preliminar inédito. A resposta no grupo controle de ferro e no grupo talidomida atingiu 10% e 80%, devido a critérios de inclusão vagos (o histórico de sangramento não foi restrito). Para este estudo, estimamos que o desfecho primário (a proporção de indivíduos cujo número de sangramentos anuais diminuiu ≥ 50%) ocorreria em 10% do grupo controle e 80% dos pacientes do grupo talidomida. Uma amostra igualmente dividida de 11 indivíduos foi considerada suficiente para detectar o desfecho primário, com um erro tipo I (bilateral) de 5% e um poder de 90%. Assumindo uma taxa de abandono voluntário de 10% para acompanhamento, estabelecemos um tamanho de amostra alvo de 13 por grupo (calculado com o software nquery advisor 5.0).

As análises das respostas e eventos adversos foram realizadas em todos os pacientes registrados de acordo com o princípio de intenção de tratar. A análise estatística foi realizada por um bioestatístico cego com o pacote de software Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Analisamos simultaneamente o endpoint primário do conjunto de análise completo (FAS) e por conjunto de protocolo (PPS). Variáveis ​​contínuas foram comparadas usando um teste t independente de duas amostras ou teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis ​​categóricas foram comparadas por meio dos testes qui-quadrado e exato de Fisher. Um teste t pareado foi empregado para comparar as diferenças nos níveis plasmáticos de VEGF antes e depois do tratamento com talidomida. O teste de Breslow-Day foi usado para testar a heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os estratos. Todos os valores de P relatados são bilaterais. Os dados são relatados como média ± desvio padrão (DP) ou mediana (intervalo) para variáveis ​​contínuas e número (%) para variáveis ​​categóricas. Como os ajustes no grupo de controle foram mínimos, também relatamos estimativas pontuais e intervalos de confiança (ICs) de 95%. Para todos os resultados, um valor P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.