Dlouhodobé účinky thalidomidu na opakované gastrointestinální krvácení v důsledku cévní malformace

Popis protokolu:

Toto je explorativní, randomizovaná, paralelně kontrolovaná studie thalidomidu pro recidivující gastrointestinální krvácení z cévních malformací. Od všech subjektů byl vzat informovaný souhlas a Etický výbor ústavu schválil protokol studie. Všechny postupy byly v souladu s Helsinskou deklarací. Studie nebyla podporována žádným farmaceutickým financováním.

Návrh studie a intervence:

Od listopadu 2004 do listopadu 2007 byli zařazeni pacienti s opakovanými epizodami chronického gastrointestinálního krvácení v důsledku cévních malformací identifikovaných ezofagogastroduodenoskopií, kapslovým endoskopem nebo dvoubalonkovým endoskopem (podle našich kritérií pro zařazení).

Pacienti byli náhodně rozděleni tak, aby dostávali čtyřměsíční kúru buď 25 mg thalidomidu nebo 100 mg železa perorálně denně v 6:00, 12:00 a 18:00. a 22 hodin, resp.

Randomizace byla provedena postupem proc plan softwaru Statistical Analysis Software (SAS) s použitím metody náhodně permutovaných bloků po 4. V každém bloku byl počet pacientů přidělených ke každé ze dvou léčeb stejný. Každému pacientovi, který splnil kritéria pro zařazení, bylo postupně přiděleno náhodné číslo v chronologickém pořadí, které ho zařadilo do jedné z léčebných skupin. Randomizaci pacientů a podávání léků dohlížela zaslepená výzkumná sestra.

V případě nežádoucí příhody byla studovaná medikace dočasně nebo trvale přerušena na základě sklonu subjektu a intolerance toxicity. Během čtyřměsíční léčby a následných období sledování byly v obou skupinách podle potřeby prováděny souběžné terapie, jako jsou krevní transfuze a další symptomatická léčba, jako je suplementace železa. Krevní transfuze byla indikována a zaznamenána, když hladina hemoglobinu (Hb) dosáhla < 7,0 g/dl. Transfuze červených krvinek byly podávány podle hladiny Hb pacienta následovně: 2 jednotky byly podávány pro 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 jednotky pro 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl a 4 jednotky pro Hb < 5,0 g/dl. Železo bylo poskytnuto pacientům se 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Po čtyřměsíčním léčebném cyklu všichni pacienti přerušili studijní medikaci s výjimkou případů, kdy byla nezbytná symptomatická léčba, jak je popsáno výše.

Hodnocení reakce a nežádoucích účinků:

Primární cílový bod byl definován jako pacienti, jejichž opětovné krvácení pokleslo oproti výchozí hodnotě o ≥ 50 % po 12 měsících a zástava krvácení. Opětovné krvácení bylo definováno na základě pozitivního testu na okultní krvácení ve stolici (FOBT) (technologie barvy monoklonálního koloidního zlata) při jakékoli návštěvě po léčbě. Sekundární výsledky zahrnovaly účastníky závislé na krevních transfuzích a změnách oproti výchozí hodnotě v jednotkách červených krvinek podaných transfuzí, epizodách krvácení, trvání krvácení a hladinách hemoglobinu po 12 měsících.

Nežádoucí účinky zahrnovaly jakoukoli nepříznivou změnu zdravotního stavu, včetně abnormálních laboratorních nálezů, během studie nebo období sledování.

Hodnocení pacientů a sledování:

• Certifikované výzkumné sestry shromáždily informace o demografii a zdravotní a sociální historii všech pacientů zařazených do studie.
• Po screeningu a základním hodnocení byli pacienti v nemocnici pečlivě sledováni po dobu alespoň jednoho týdne. Poté byli sledováni dvakrát měsíčně během čtyřústého cyklu léčby a poté jednou měsíčně.
• Klinické sledování bylo prováděno kvalifikovanými lékaři. Při všech návštěvách byly provedeny parametry související s krvácením (počet a trvání), fyzikální vyšetření a byly získány laboratorní hodnoty pro FOBT, kompletní krevní obraz, chemické složení séra a funkce jater a ledvin. Byla také hodnocena neuropatie a další nežádoucí účinky.
• Pacientům bylo doporučeno, aby se zdrželi jakýchkoli jiných nepředepsaných léků, zejména léků souvisejících s opětovným krvácením, jako je aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), léky proti krevním destičkám, antikoagulancia a čínské léky (se salicyláty), gingko nebo echinacea.

Měření vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) v séru:

Laboratorní testy na VEGF byly provedeny na začátku a po čtyřměsíčním léčebném cyklu ve skupině s thalidomidem technikem zaslepeným k přiřazení a konečnému hodnocení. Tři mililitry séra vzorků periferní žilní krve byly odstředěny (3000 ot./min při 4 °C, 10 minut), extrahovány, rozděleny do mrazicích zkumavek a skladovány při -70 °C ne déle než 4 měsíce. Plazmatické hladiny VEGF (v pg/ml) byly stanoveny duplicitně pomocí sendvičových souprav ELISA (R&D Systems, USA) v laboratoři Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Vzorky od každého pacienta byly dávkově testovány v jediném cyklu. Pro kontrolu kvality byly všechny vzorky znovu testovány ještě dvakrát v následujícím cyklu, aby se potvrdily výsledky prvního cyklu.

Statistická analýza:

Pokud je nám známo, žádná podobná taková studie nebyla dříve provedena, a proto jsme nemohli odkázat na publikované studie, abychom určili naše vzorky. Za tímto účelem jsme provedli nepublikovanou předběžnou studii. Odpověď v kontrolní skupině s železem a ve skupině s thalidomidem dosáhla 10 % a 80 % kvůli volným kritériím pro zařazení (historie krvácení nebyla omezena). Pro tuto studii jsme odhadli, že primární výsledek (podíl subjektů, u kterých se počet ročních krvácení snížil o ≥ 50 %), se objeví u 10 % pacientů v kontrolní skupině a 80 % pacientů ve skupině s thalidomidem. Rovnoměrně rozdělený vzorek 11 subjektů byl považován za dostatečný pro detekci primárního cílového bodu s chybou typu I (oboustranná) 5 % a mocninou 90 %. Za předpokladu 10% míry úbytku dobrovolníků při sledování jsme stanovili cílovou velikost vzorku 13 na skupinu (vypočteno pomocí softwaru nquery Advisor 5.0).

Analýzy odpovědí a nežádoucích účinků byly provedeny u všech registrovaných pacientů podle principu intence-to-treat. Statistická analýza byla provedena zaslepeným biostatistikem pomocí softwarového balíku Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Souběžně jsme analyzovali primární cílový bod úplného analytického souboru (FAS) a souboru podle protokolu (PPS). Spojité proměnné byly porovnávány pomocí dvouvýběrového nezávislého t-testu nebo Wilcoxonova rank-sum testu. Kategorické proměnné byly porovnány pomocí chí-kvadrát a Fisherových exaktních testů. K porovnání rozdílů v hladinách VEGF v plazmě před a po léčbě thalidomidem byl použit párový t-test. Breslow-Dayův test byl použit k testování heterogenity účinků léčby napříč vrstvami. Všechny uváděné P-hodnoty jsou oboustranné. Údaje jsou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo medián (rozsah) pro spojité proměnné a počet (%) pro kategorické proměnné. Protože úpravy u kontrolní skupiny byly minimální, uvedli jsme také bodové odhady a 95% intervaly spolehlivosti (CI). Pro všechny výsledky byla P-hodnota < 0,05 považována za statisticky významnou.