A talidomid hosszú távú hatása az érrendszeri rendellenességek miatti visszatérő gyomor-bélrendszeri vérzésre

Protokoll leírása:

Ez egy feltáró, randomizált, párhuzamosan ellenőrzött vizsgálat a talidomiddal az érrendszeri rendellenességekből eredő visszatérő gyomor-bélrendszeri vérzésre. Minden alanytól tájékozott beleegyezést kértek, és az Intézet etikai bizottsága jóváhagyta a vizsgálati protokollt. Minden eljárás összhangban volt a Helsinki Nyilatkozattal. A tanulmányt nem támogatták gyógyszerfinanszírozással.

Tanulmánytervezés és beavatkozás:

2004. november és 2007. november között oesophagogastroduodenoscopiával, kapszulaendoszkóppal vagy duplaballonos endoszkóppal azonosított vaszkuláris malformációk miatt ismétlődő krónikus gyomor-bélrendszeri vérzéses epizódokkal rendelkező betegeket vontunk be (bevételi kritériumaink szerint).

A betegeket véletlenszerűen beosztották egy négy hónapos, 25 mg talidomid vagy 100 mg vas orális kúrára, naponta reggel 6 órakor, délben 12 órakor és 18 órakor. és 10 órakor.

A randomizálást a Statistical Analysis Software (SAS) proc plan eljárásával végeztük, a véletlenszerűen permutált 4-es blokkok módszerével. Mindegyik blokkon belül egyenlő volt a két kezelésre kiosztott betegek száma. Minden egyes beteghez, aki megfelelt a beválasztási kritériumoknak, egymás után véletlenszerű számot rendeltek időrendi sorrendben, amely a kezelési csoportok egyikébe sorolta. Egy vak kutatónővér felügyelte a betegek randomizálását és gyógyszerbeadását.

Nemkívánatos esemény esetén a vizsgálati gyógyszert átmenetileg vagy véglegesen leállították az alany hajlama és toxicitás-intoleranciája alapján. A négy hónapos kezelés és az azt követő követési időszakok során mindkét csoportban szükség szerint egyidejű terápiákat, például vérátömlesztést és egyéb tüneti kezeléseket, például vaspótlást végeztek. A vérátömlesztést akkor jelezték és rögzítették, ha a hemoglobin (Hb) szintje elérte a 7,0 g/dl-t. A vörösvértest-transzfúziót a páciens Hb-szintjének megfelelően a következők szerint adtuk be: 2 egység 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 egység 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl, és 4 egység Hb < 5,0 g/dl. A 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl értékű betegek vasat kaptak. A négy hónapos kezelés után minden beteg abbahagyta a vizsgálati gyógyszeres kezelést, kivéve azokat az eseteket, amikor tüneti kezelésre volt szükség a fent leírtak szerint.

A válasz és a nemkívánatos események értékelése:

Elsődleges végpontként azokat a betegeket határozták meg, akiknél a kiindulási értékhez képest ≥ 50%-kal csökkent az újravérzés 12 hónap után, és a vérzés megszűnt. Az újravérzést a kezelést követő bármely viziten végzett pozitív széklet okkult vérvizsgálat (FOBT) (monoklonális kolloid arany színtechnológia) alapján határozták meg. A másodlagos kimenetelek közé tartoztak a résztvevők a vérátömlesztéstől és a kiindulási értékhez képest a transzfundált vörösvértest-egységek változásaitól, a vérzéses epizódoktól, a vérzés időtartamától és a hemoglobinszinttől 12 hónap után.

A nemkívánatos események közé tartozott az egészségi állapot bármely kedvezőtlen változása, beleértve a kóros laboratóriumi eredményeket a vizsgálat vagy a követési időszak során.

A betegek értékelése és nyomon követése:

• Okleveles kutatónővérek gyűjtöttek információkat a vizsgálatba bevont összes beteg demográfiai adatairól, valamint egészségügyi és szociális történetéről.
• A szűrést és a kiindulási értékelést követően a betegeket legalább egy hétig szoros megfigyelés alatt tartották a kórházban. Ezután havonta kétszer követték nyomon a négyszájú kúra alatt, majd havonta egyszer.
• A klinikai nyomon követést szakképzett orvosok végezték. Minden vizit alkalmával a vérzéssel kapcsolatos paramétereket (szám és időtartam), fizikális vizsgálatot végeztek, és laboratóriumi értékeket kaptak a FOBT-re, a teljes vérképre, a szérumkémiai adatokra, valamint a máj- és vesefunkcióra. A neuropátiát és más nemkívánatos eseményeket is értékelték.
• A betegeknek azt tanácsolták, hogy tartózkodjanak minden más, nem felírt gyógyszertől, különösen az újravérzéssel összefüggő gyógyszerektől, mint például az aszpirin, a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), a vérlemezke-ellenes szerek, a véralvadásgátlók és a kínai gyógyszerek (szalicilátokkal), a gingko vagy az Echinacea.

A vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) mérése szérumban:

A VEGF laboratóriumi vizsgálatait a kiinduláskor és a négy hónapos kezelés után a talidomid csoportban egy technikus végezte, aki nem látta a feladatot és a végső értékelést. A perifériás vénás vérminták három milliliter szérumát centrifugáltuk (3000 fordulat/perc 4 °C-on, 10 perc), extraháltuk, fagyasztócsövekbe választottuk, és -70 °C-on legfeljebb 4 hónapig tároltuk. A plazma VEGF-szintjét (pg/ml-ben) két párhuzamosban határoztuk meg szendvics ELISA kitekkel (R&D Systems, USA) a Shanghai Kutatóintézet emésztőrendszeri betegségek laboratóriumában. Az egyes betegektől származó mintákat egy sorozatban teszteltük. Minőségellenőrzés céljából minden mintát még kétszer újra megvizsgáltak egy következő futtatás során, hogy megerősítsék az első futtatás eredményeit.

Statisztikai analízis:

Tudomásunk szerint korábban nem végeztek hasonló vizsgálatot, így mintáink meghatározásához nem tudtunk hivatkozni publikált tanulmányokra. Ennek érdekében egy még nem publikált előzetes tanulmányt végeztünk. A vas-kontroll csoportban és a talidomid csoportban a válasz elérte a 10%-ot és a 80%-ot a laza felvételi kritériumok miatt (a vérzéses anamnézis nem volt korlátozva). Ennél a vizsgálatnál úgy becsültük, hogy az elsődleges kimenetel (azon alanyok aránya, akiknél az éves vérzések száma ≥ 50%-kal csökkent) a kontrollcsoport 10%-ánál és a talidomid csoportban részesülő betegek 80%-ánál fog bekövetkezni. A 11 alanyból álló egyenlően megosztott mintát elegendőnek ítélték az elsődleges végpont kimutatásához, 5%-os I. típusú (kétoldali) hibával és 90%-os teljesítménnyel. 10%-os önkéntes lemorzsolódási arányt feltételezve csoportonként 13 fős célmintát határoztunk meg (nquery advisor 5.0 szoftverrel számolva).

A válaszok és a nemkívánatos események elemzését minden regisztrált betegen elvégezték a kezelési szándék elvének megfelelően. A statisztikai elemzést vak biostatisztika végezte a Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0 szoftvercsomaggal. Egyszerre elemeztük a teljes elemzési készlet (FAS) és protokollkészletenkénti (PPS) elsődleges végpontját. A folyamatos változókat kétmintás független t-próbával vagy Wilcoxon rang-összeg teszttel hasonlítottuk össze. A kategorikus változókat a khi-négyzet és a Fisher-féle egzakt teszt segítségével hasonlítottuk össze. Páros t-tesztet alkalmaztunk a plazma VEGF-szintek közötti különbségek összehasonlítására a talidomid kezelés előtt és után. A Breslow-Day tesztet használták a kezelési hatások heterogenitásának tesztelésére a rétegek között. Minden jelentett P-érték kétoldalas. Folyamatos változók esetén az adatok átlag ± szórás (SD) vagy medián (tartomány), kategorikus változók esetén pedig szám (%) formájában. Mivel a kontrollcsoport módosításai minimálisak voltak, pontbecsléseket és 95%-os konfidencia intervallumokat (CI) is közöltünk. Valamennyi eredmény esetében a < 0,05 P-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették.