Långtidseffekter av talidomid för återkommande gastrointestinala blödningar på grund av vaskulär missbildning

Protokollbeskrivning:

Detta är en explorativ, randomiserad, parallellkontrollerad studie av talidomid för återkommande gastrointestinala blödningar från vaskulära missbildningar. Informerat samtycke togs från alla försökspersoner och institutets etiska kommitté godkände studieprotokollet. Alla förfaranden var i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Studien stöddes av ingen läkemedelsfinansiering.

Studiedesign och intervention:

Från november 2004 till november 2007 inkluderades patienter med upprepade episoder av kronisk gastrointestinal blödning på grund av vaskulära missbildningar som identifierats med esophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dubbelballongendoskop (enligt våra registreringskriterier).

Patienterna tilldelades slumpmässigt att få en fyra månader lång kur med antingen 25 mg talidomid eller 100 mg järn oralt vid daglig tid 06.00, 12.00, 18.00. respektive 22.00.

Randomisering utfördes genom proc plan-proceduren för Statistical Analysis Software (SAS), med metoden med slumpmässigt permuterade block om 4. Inom varje block var antalet patienter som allokerades till var och en av de två behandlingarna lika. Varje patient som uppfyllde inklusionskriterierna tilldelades i följd ett slumpmässigt nummer i kronologisk ordning, vilket tilldelade honom eller henne till en av behandlingsgrupperna. En förblindad forskningssköterska övervakade randomisering av patienter och läkemedelsadministration.

I fallet med en biverkning avbröts studiemedicinen tillfälligt eller permanent baserat på patientens lutning och toxicitetsintolerans. Samtidiga terapier, såsom blodtransfusioner och andra symtomatiska behandlingar som järntillskott, utfördes i båda grupperna efter behov under den fyra månader långa behandlingen och efterföljande uppföljningsperioder. Blodtransfusion indikerades och registrerades när hemoglobinnivån (Hb) nådde < 7,0 g/dl. Transfusioner av röda blodkroppar administrerades enligt patientens Hb-nivå enligt följande: 2 enheter administrerades för 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheter för 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl och 4 enheter för Hb < 5,0 g/dl. Järn gavs till patienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Efter den fyra månader långa behandlingsförloppet avbröt alla patienter studieläkemedel förutom de fall där symtomatiska behandlingar var nödvändiga enligt ovan.

Bedömning av respons och biverkningar:

Den primära slutpunkten definierades som de patienter vars återblödningar minskade från baslinjen med ≥ 50 % vid 12 månader och upphörande av blödningen. Återblödning definierades baserat på ett positivt fekalt ockult blodprov (FOBT) (monoklonal kolloidal guldfärgteknik) vid varje besök efter behandlingen. Sekundära resultat inkluderade deltagarna som var beroende av blodtransfusioner och förändringar från baslinjen i transfunderade packade röda blodkroppsenheter, blödningsepisoder, blödningslängd och hemoglobinnivåer vid 12 månader.

Biverkningar inkluderade alla ogynnsamma förändringar i hälsan, inklusive onormala laboratoriefynd, under studien eller uppföljningsperioden.

Utvärdering av patienter och uppföljning:

• Certifierade forskningssjuksköterskor samlade in information om demografi och medicinsk och social historia för alla patienter som ingick i studien.
• Efter screening och baslinjeutvärderingar övervakades patienterna noggrant på sjukhuset under minst en vecka. De följdes sedan två gånger i månaden under fyramunsbehandlingen och en gång i månaden därefter.
• Klinisk uppföljning utfördes av kvalificerade läkare. Vid alla besök gjordes de blödningsrelaterade parametrarna (antal och varaktighet), en fysisk undersökning och laboratorievärden erhölls för FOBT, fullständiga blodvärden, serumkemi samt lever- och njurfunktion. Neuropati och andra biverkningar utvärderades också.
• Patienterna rekommenderades att avstå från andra icke-förskrivna läkemedel, särskilt återblödningsrelaterade mediciner som acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), blodplättsdämpande läkemedel, antikoagulantia och kinesiska mediciner (med salicylater), gingko eller Echinacea.

Mätning av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) i sera:

Laboratorieanalyser för VEGF utfördes vid baslinjen och efter den fyra månader långa behandlingskuren i talidomidgruppen, av en tekniker som var blind för uppdraget och slutbedömningen. Tre milliliter serum av perifera venösa blodprover centrifugerades (3000 r/min vid 4°C, 10 min), extraherades, separerades i frysrör och förvarades vid -70°C i högst 4 månader. Plasma-VEGF-nivåer (i pg/ml) bestämdes i duplikat med användning av sandwich-ELISA-kit (R&D Systems, USA) i ett laboratorium vid Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Prover från varje patient satstestades i en enda körning. För kvalitetskontroll testades alla prover ytterligare två gånger i en efterföljande körning för att bekräfta resultaten från den första körningen.

Statistisk analys:

Såvitt vi vet har ingen liknande sådan studie tidigare utförts, och vi kunde därför inte hänvisa till publicerade studier för att fastställa våra prover. För detta ändamål genomförde vi en opublicerad förstudie. Svaret i järnkontrollgruppen och talidomidgruppen nådde 10 % och 80 %, på grund av lösa inklusionskriterier (blödningshistorik var inte begränsad). För denna studie uppskattade vi att det primära resultatet (andelen försökspersoner vars antal årliga blödningar hade minskat med ≥ 50%) skulle inträffa hos 10 % av kontrollgruppen och 80 % av patienterna i talidomidgruppen. Ett lika uppdelat urval av 11 försökspersoner ansågs tillräckligt för att detektera den primära slutpunkten, med ett typ I-fel (dubbelsidigt) på 5 % och en styrka på 90 %. Om vi ​​antar en avgångsfrekvens på 10 % av frivilliga för att följa upp, fastställde vi en målprovstorlek på 13 per grupp (beräknat med nquery advisor-programvara 5.0).

Analyser av svaren och biverkningarna utfördes på alla registrerade patienter enligt intention-to-treat-principen. Statistisk analys utfördes av en blind biostatistiker med programvaran Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Vi analyserade samtidigt den primära slutpunkten för hela analysuppsättningen (FAS) och per protokolluppsättning (PPS). Kontinuerliga variabler jämfördes med ett oberoende t-test med två prov eller Wilcoxon ranksummetest. Kategoriska variabler jämfördes med chi-kvadrat och Fishers exakta test. Ett parat t-test användes för att jämföra skillnader i plasma VEGF-nivåer före och efter behandling med talidomid. Breslow-Day-testet användes för att testa för heterogeniteten av behandlingseffekter över strata. Alla rapporterade P-värden är tvåsidiga. Data rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse (SD) eller median (intervall) för kontinuerliga variabler och antal (%) för kategoriska variabler. Eftersom justeringar av kontrollgruppen var minimala rapporterade vi också punktuppskattningar och 95% konfidensintervall (CI). För alla utfall ansågs ett P-värde på < 0,05 vara statistiskt signifikant.