沙利度胺治疗血管畸形所致复发性消化道出血的远期疗效

协议说明：

这是一项关于沙利度胺治疗血管畸形引起的复发性胃肠道出血的探索性、随机、平行对照研究。 所有受试者均获得知情同意，研究所伦理委员会批准了研究方案。 所有程序均符合赫尔辛基宣言。 该研究没有得到任何制药基金的支持。

研究设计和干预：

纳入2004年11月至2007年11月经食管胃十二指肠镜检查、胶囊内镜或双气囊内镜检查发现血管畸形所致慢性消化道出血反复发作的患者（按我们的入组标准）。

患者被随机分配接受为期四个月的疗程，每天早上 6 点、中午 12 点和下午 6 点口服 25 毫克沙利度胺或 100 毫克铁剂。和晚上 10 点，分别。

随机化是通过统计分析软件 (SAS) 的程序计划程序进行的，使用随机排列 4 个块的方法。在每个块内，分配给两种治疗中的每一种的患者数量相等。 每个符合纳入标准的患者都按时间顺序连续分配了一个随机数，将他或她分配到其中一个治疗组。 盲法研究护士监督患者随机化和药物管理。

在发生不良事件的情况下，根据受试者的倾向和毒性耐受性暂时或永久停用研究药物。 在四个月的治疗和随后的随访期间，两组均根据需要进行了伴随疗法，例如输血和其他对症治疗，例如补铁。 当血红蛋白 (Hb) 水平达到 < 7.0 g/dl 时，指示并记录输血。 根据患者 Hb 水平进行红细胞输注，方法如下：6.1 g/dl ≥ Hb ≤ 7.0 g/dl 输注 2 个单位，5.1 g/dl ≥ Hb ≤ 6.0 g/dl 输注 3 个单位，4 个单位输注血红蛋白 < 5.0 克/分升。 为 7.0 g/dl ≥ Hb ≤ 11.0 g/dl 的患者提供铁剂。 四个月的治疗过程结束后，所有患者均停止使用研究药物，但如上所述需要对症治疗的病例除外。

反应和不良事件的评估：

主要终点定义为患者在 12 个月时再出血较基线减少 ≥ 50% 并且出血停止。 再出血的定义是基于治疗后任何一次就诊时粪便潜血试验 (FOBT)（单克隆胶体金染色技术）呈阳性。 次要结果包括依赖输血的参与者以及输注红细胞单位基线的变化、出血事件、出血持续时间和 12 个月时的血红蛋白水平。

不良事件包括研究或随访期间任何不利的健康变化，包括异常的实验室检查结果。

患者评估和随访：

• 经过认证的研究护士收集了所有参与研究的患者的人口统计信息以及医疗和社会历史信息。
• 在筛选和基线评估后，患者在医院接受了至少一周的密切监测。 然后在四口疗程期间每月对他们进行两次随访，此后每月进行一次。
• 临床随访由合格的医生进行。 在所有访视中，均进行了出血相关参数（次数和持续时间）、体格检查并获得了 FOBT、全血细胞计数、血清生化指标以及肝肾功能的实验室值。 还评估了神经病变和其他不良事件。
• 建议患者避免服用任何其他非处方药，尤其是与再出血相关的药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药 (NSAID)、抗血小板药物、抗凝剂和中药（含水杨酸盐）、银杏或紫锥菊。

血清中血管内皮生长因子 (VEGF) 的测量：

VEGF 的实验室检测在沙利度胺组的基线和四个月疗程后由对分配和最终评估不知情的技术人员进行。 取外周静脉血标本血清3mL，离心（3000r/min，4℃，10min），提取，分离入冷冻管，-70℃保存不超过4个月。 血浆 VEGF 水平（以 pg/ml 为单位）在上海消化疾病研究所的实验室中使用三明治 ELISA 试剂盒（R&D Systems，美国）一式两份测定。 来自每位患者的样本在单次运行中进行了批量测试。 为了质量控制，所有样品在后续运行中再测试两次，以确认第一次运行的结果。

统计分析：

据我们所知，之前没有进行过类似的此类研究，因此我们无法参考已发表的研究来确定我们的样本。 为此，我们进行了一项未发表的初步研究。 由于纳入标准宽松（出血史不受限制），铁对照组和沙利度胺组的反应率分别达到 10% 和 80%。 对于这项研究，我们估计主要结局（每年出血次数减少≥ 50% 的受试者比例）将发生在 10% 的对照组患者和 80% 的沙利度胺组患者中。 11 名受试者的等分样本被认为足以检测主要终点，I 类错误（双侧）为 5%，功效为 90%。 假设后续志愿者流失率为 10%，我们确定了每组 13 人的目标样本量（使用 nquery advisor 软件 5.0 计算）。

根据意向治疗原则对所有注册患者进行反应和不良事件分析。 统计分析由盲法生物统计学家使用统计产品和服务解决方案 (SPSS) 13.0 软件包进行。 我们同时分析了完整分析集 (FAS) 和每个方案集 (PPS) 的主要终点。 使用双样本独立 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验比较连续变量。 使用卡方检验和 Fisher 精确检验比较分类变量。 采用配对 t 检验比较沙利度胺治疗前后血浆 VEGF 水平的差异。 Breslow-Day 检验用于检验跨层治疗效果的异质性。 所有报告的 P 值都是双侧的。 数据报告为连续变量的平均值±标准偏差 (SD) 或中值（范围）和分类变量的数量 (%)。 由于对对照组的调整很小，我们还报告了点估计值和 95% 置信区间 (CI)。 对于所有结果，P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。