Langsigtede virkninger af thalidomid for tilbagevendende gastrointestinale blødninger på grund af vaskulær misdannelse

Protokolbeskrivelse:

Dette er en eksplorativ, randomiseret, parallel kontrolleret undersøgelse af thalidomid til tilbagevendende gastrointestinal blødning fra vaskulære misdannelser. Informeret samtykke blev taget fra alle forsøgspersoner, og Instituttets etiske komité godkendte undersøgelsesprotokollen. Alle procedurer var i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen blev ikke støttet af nogen farmaceutisk finansiering.

Studiedesign og intervention:

Fra november 2004 til november 2007 blev patienter med gentagne episoder af kronisk gastrointestinal blødning på grund af vaskulære misdannelser identificeret ved oesophagogastroduodenoskopi, kapselendoskop eller dobbeltballonendoskop (i henhold til vores tilmeldingskriterier).

Patienterne blev tilfældigt tildelt til at modtage en fire-måneders kur med enten 25 mg thalidomid eller 100 mg jern oralt dagligt kl. 06.00, 12.00, 18.00. og henholdsvis 22.00.

Randomisering blev udført gennem proc plan-proceduren for Statistical Analysis Software (SAS), ved hjælp af metoden med tilfældigt permuterede blokke på 4. Inden for hver blok var antallet af patienter allokeret til hver af de to behandlinger lige meget. Hver patient, der opfyldte inklusionskriterierne, blev fortløbende tildelt et tilfældigt tal i kronologisk rækkefølge, som tildelte ham eller hende til en af ​​behandlingsgrupperne. En blindet forskningssygeplejerske overvågede patientrandomisering og lægemiddeladministration.

I tilfælde af en uønsket hændelse blev undersøgelsesmedicinen midlertidigt eller permanent seponeret på grund af forsøgspersonens tilbøjelighed og toksicitetsintolerance. Samtidig behandling, såsom blodtransfusioner og andre symptomatiske behandlinger såsom jerntilskud, blev udført i begge grupper efter behov under den fire måneder lange behandling og efterfølgende opfølgningsperioder. Blodtransfusion blev indiceret og registreret, når hæmoglobinniveauet (Hb) nåede < 7,0 g/dl. Transfusioner af røde blodlegemer blev administreret i henhold til patientens Hb-niveau som følger: 2 enheder blev administreret for 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 enheder for 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl, og 4 enheder for Hb < 5,0 g/dl. Jern blev givet til patienter med 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Efter det fire måneder lange behandlingsforløb ophørte alle patienter med undersøgelsesmedicin undtagen tilfælde, hvor symptomatisk behandling var nødvendig som beskrevet ovenfor.

Vurdering af respons og uønskede hændelser:

Det primære endepunkt blev defineret som de patienter, hvis genblødninger faldt fra baseline med ≥ 50 % efter 12 måneder og ophør af blødning. Genblødning blev defineret baseret på en positiv fækal okkult blodprøve (FOBT) (monoklonal kolloid guldfarveteknologi) ved ethvert besøg efter behandling. Sekundære resultater inkluderede deltagere afhængige af blodtransfusioner og ændringer fra baseline i transfunderede pakkede røde blodlegemer, blødningsepisoder, blødningsvarigheder og hæmoglobinniveauer efter 12 måneder.

Uønskede hændelser omfattede enhver ugunstig ændring i helbredet, herunder unormale laboratoriefund, i løbet af undersøgelsen eller opfølgningsperioden.

Evaluering af patienter og opfølgning:

• Certificerede forskningssygeplejersker indsamlede oplysninger om demografi og medicinske og sociale historier for alle patienter, der var indskrevet i undersøgelsen.
• Efter screening og baseline-evalueringer blev patienterne nøje overvåget på hospitalet i mindst en uge. De blev derefter fulgt to gange om måneden under firemundsbehandlingsforløbet og en gang om måneden derefter.
• Klinisk opfølgning blev udført af kvalificerede læger. Ved alle besøg blev de blødningsrelaterede parametre (antal og varighed), en fysisk undersøgelse udført, og laboratorieværdier blev opnået for FOBT, fuldstændige blodtællinger, serumkemi samt lever- og nyrefunktion. Neuropati og andre bivirkninger blev også vurderet.
• Patienterne blev rådet til at afstå fra anden ikke-ordineret medicin, især genblødningsrelateret medicin såsom aspirin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), anti-blodplademedicin, antikoagulantia og kinesisk medicin (med salicylater), gingko eller Echinacea.

Måling af vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF) i sera:

Laboratorieassays for VEGF blev udført ved baseline og efter det fire måneder lange behandlingsforløb i thalidomidgruppen af ​​en tekniker, der var blindet for opgaven og den endelige vurdering. Tre milliliter serum af perifere venøse blodprøver blev centrifugeret (3000 r/min ved 4°C, 10 min), ekstraheret, separeret i fryserør og opbevaret ved -70°C i ikke mere end 4 måneder. Plasma-VEGF-niveauer (i pg/ml) blev bestemt i to eksemplarer under anvendelse af sandwich ELISA-kits (R&D Systems, USA) i et laboratorium af Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Prøver fra hver patient blev batch-testet i en enkelt kørsel. Til kvalitetskontrol blev alle prøver testet yderligere to gange i en efterfølgende kørsel for at bekræfte resultaterne af den første kørsel.

Statistisk analyse:

Så vidt vi ved, er der ikke tidligere udført lignende undersøgelser, og vi var derfor ikke i stand til at henvise til offentliggjorte undersøgelser for at bestemme vores prøver. Til dette formål udførte vi en upubliceret forundersøgelse. Respons i jernkontrolgruppen og thalidomidgruppen nåede 10 % og 80 % på grund af løse inklusionskriterier (blødningshistorien var ikke begrænset). For denne undersøgelse estimerede vi, at det primære resultat (andelen af ​​forsøgspersoner, hvis antal årlige blødninger var faldet med ≥ 50%) ville forekomme hos 10 % af kontrolgruppen og 80 % af patienterne i thalidomidgruppen. En ligeligt opdelt prøve på 11 forsøgspersoner blev anset for tilstrækkelig til at detektere det primære endepunkt, med en type I fejl (tosidet) på 5 % og en styrke på 90 %. Forudsat en 10 % frivillig nedslidning til opfølgning, fastsatte vi en målstikprøvestørrelse på 13 pr. gruppe (beregnet med nquery advisor software 5.0).

Analyser af responser og bivirkninger blev udført på alle registrerede patienter i henhold til intention-to-treat princippet. Statistisk analyse blev udført af en blindet biostatistiker med softwarepakken Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 13.0. Vi analyserede samtidigt det primære endepunkt for det fulde analysesæt (FAS) og pr. protokolsæt (PPS). Kontinuerlige variabler blev sammenlignet ved hjælp af en to-sample uafhængig t-test eller Wilcoxon rank-sum test. Kategoriske variabler blev sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat og Fishers eksakte test. En parret t-test blev anvendt til at sammenligne forskelle i plasma VEGF-niveauer før og efter thalidomidbehandling. Breslow-Day-testen blev brugt til at teste for heterogeniteten af ​​behandlingseffekter på tværs af strata. Alle rapporterede P-værdier er tosidede. Data rapporteres som middelværdi ± standardafvigelse (SD) eller median (interval) for kontinuerte variable og antal (%) for kategoriske variable. Da justeringer af kontrolgruppen var minimale, rapporterede vi også punktestimater og 95% konfidensintervaller (CI'er). For alle udfald blev en P-værdi på < 0,05 betragtet som statistisk signifikant.