혈관 기형으로 인한 재발성 위장관 출혈에 대한 탈리도마이드의 장기 효과

프로토콜 설명:

이것은 혈관 기형으로 인한 재발성 위장관 출혈에 대한 탈리도마이드에 대한 탐색적, 무작위, 병렬 통제 연구입니다. 모든 과목에서 사전 동의를 얻었고 연구소 윤리위원회가 연구 프로토콜을 승인했습니다. 모든 절차는 헬싱키 선언에 따랐습니다. 이 연구는 제약 기금에 의해 지원되지 않았습니다.

연구 설계 및 개입:

2004년 11월부터 2007년 11월까지 식도위십이지장내시경, 캡슐내시경 또는 이중풍선내시경으로 확인된 혈관기형으로 만성 위장관 출혈이 반복적으로 발생한 환자를 대상으로 하였다(등록기준에 따름).

환자들은 매일 오전 6시, 정오 12시, 오후 6시에 구두로 탈리도마이드 25mg 또는 철 100mg의 4개월 과정을 받도록 무작위로 배정되었습니다. 각각 오후 10시.

무작위화는 SAS(Statistical Analysis Software)의 proc plan 절차를 통해 무작위로 4개의 블록을 치환하는 방법을 사용하여 수행하였다. 각 블록 내에서 두 치료 각각에 할당된 환자의 수는 동일하였다. 포함 기준을 충족한 각 환자는 연대순으로 임의의 번호를 연속적으로 할당받았고 치료 그룹 중 하나에 할당되었습니다. 맹검 연구 간호사가 환자 무작위화 및 약물 투여를 감독했습니다.

부작용의 경우, 연구 약물은 피험자의 성향 및 독성 불내성을 기준으로 일시적 또는 영구적으로 중단되었습니다. 수혈 및 철분 보충과 같은 기타 증상 치료와 같은 병용 요법은 4개월 치료 및 후속 추적 기간 동안 필요에 따라 두 그룹에서 수행되었습니다. 헤모글로빈(Hb) 수치가 < 7.0g/dl에 도달했을 때 수혈을 지시하고 기록했습니다. 적혈구 수혈은 환자 Hb 수준에 따라 다음과 같이 시행되었습니다: 6.1g/dl ≥ Hb ≤ 7.0g/dl인 경우 2단위, 5.1g/dl ≥ Hb ≤ 6.0g/dl인 경우 3단위, Hb < 5.0g/dl. 철분은 7.0g/dl ≥ Hb ≤ 11.0g/dl인 환자에게 제공되었습니다. 4개월의 치료 과정 후, 위에서 설명한 바와 같이 증상 치료가 필요한 경우를 제외하고 모든 환자는 연구 약물을 중단했습니다.

반응 및 부작용 평가:

1차 종료점은 재출혈이 기준선에서 12개월에 50% 이상 감소하고 출혈이 중단된 환자로 정의되었습니다. 재출혈은 치료 후 모든 방문에서 양성 대변 잠혈 검사(FOBT)(단클론 콜로이드 금색 기술)를 기반으로 정의되었습니다. 2차 결과에는 수혈에 의존하는 참가자와 수혈된 충전 적혈구 단위의 기준선으로부터의 변화, 출혈 에피소드, 출혈 기간 및 12개월의 헤모글로빈 수치가 포함되었습니다.

부작용에는 연구 또는 후속 조치 기간 동안 비정상적인 실험실 결과를 포함하여 건강에 좋지 않은 변화가 포함되었습니다.

환자 평가 및 후속 조치:

• 공인 연구 간호사는 연구에 등록한 모든 환자의 인구 통계 및 의료 및 사회적 병력에 대한 정보를 수집했습니다.
• 스크리닝 및 베이스라인 평가 후, 환자는 적어도 1주 동안 병원에서 면밀히 모니터링되었다. 그 후 4구 치료 기간 동안 월 2회, 그 이후에는 월 1회 추적 관찰하였다.
• 자격을 갖춘 의사가 임상 후속 조치를 수행했습니다. 모든 방문에서 출혈 관련 매개변수(횟수 및 기간), 신체 검사를 수행하고 FOBT, 전체 혈구 수, 혈청 화학, 간 및 신장 기능에 대한 실험실 값을 얻었습니다. 신경병증 및 기타 부작용도 평가했습니다.
• 환자들은 다른 비처방 의약품, 특히 아스피린, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 항혈소판제, 항응고제, 한약(살리실산 함유), 은행, 에키네시아와 같은 재출혈 관련 약물을 삼가도록 권고받았습니다.

혈청에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 측정:

VEGF에 대한 실험실 분석은 기준선에서 그리고 탈리도마이드 그룹의 4개월 치료 과정 후에 기술자가 할당 및 최종 평가를 맹검으로 수행했습니다. 말초 정맥혈 샘플의 혈청 3밀리리터를 원심분리(3000r/min, 4°C, 10분)하고, 추출하고, 동결 튜브로 분리하고, 4개월 이하 동안 -70°C에서 보관하였다. 혈장 VEGF 수준(pg/ml 단위)은 상하이 소화기 질환 연구소의 실험실에서 샌드위치 ELISA 키트(R&D Systems, USA)를 사용하여 이중으로 결정되었습니다. 각 환자의 샘플을 단일 실행으로 배치 테스트했습니다. 품질 관리를 위해 첫 번째 실행의 결과를 확인하기 위해 후속 실행에서 모든 샘플을 두 번 더 재시험했습니다.

통계 분석:

우리가 아는 한, 이와 유사한 연구는 이전에 수행된 적이 없으므로 샘플을 결정하기 위해 발표된 연구를 참조할 수 없었습니다. 이를 위해 미공개 예비 연구를 수행했습니다. 철분 조절 그룹과 탈리도마이드 그룹의 반응은 느슨한 포함 기준으로 인해 10%와 80%에 도달했습니다(출혈 이력은 제한되지 않음). 이 연구에서 우리는 1차 결과(연간 출혈 횟수가 50% 이상 감소한 피험자의 비율)가 대조군의 10%와 탈리도마이드 그룹 환자의 80%에서 발생할 것으로 추정했습니다. 동일하게 분할된 11명의 피험자 샘플은 5%의 제1종 오류(양면)와 90%의 검정력으로 1차 종료점을 탐지하기에 충분한 것으로 간주되었습니다. 후속 조치에 대한 지원자 감소율을 10%로 가정하고 그룹당 목표 샘플 크기를 13개로 설정했습니다(nquery Advisor 소프트웨어 5.0으로 계산).

치료 의도 원칙에 따라 등록된 모든 환자에 대해 반응 및 부작용 분석을 수행했습니다. 통계 분석은 SPSS(Statistical Product and Service Solutions) 13.0 소프트웨어 패키지를 사용하여 눈이 먼 생물통계학자가 수행했습니다. 우리는 전체 분석 세트(FAS)와 프로토콜 세트당(PPS)의 기본 엔드포인트를 동시에 분석했습니다. 연속 변수는 2-샘플 독립 t-테스트 또는 Wilcoxon 순위합 테스트를 사용하여 비교되었습니다. 범주형 변수는 카이 제곱 및 피셔의 정확 테스트를 사용하여 비교되었습니다. 탈리도마이드 치료 전과 후의 혈장 VEGF 수준의 차이를 비교하기 위해 paired t-test를 사용했습니다. Breslow-Day 테스트는 여러 계층에 걸쳐 치료 효과의 이질성을 테스트하는 데 사용되었습니다. 보고된 모든 P-값은 양면입니다. 데이터는 연속 변수의 경우 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 중앙값(범위)으로 보고되고 범주형 변수의 경우 숫자(%)로 보고됩니다. 대조군에 대한 조정이 미미했기 때문에 점 추정치와 95% 신뢰 구간(CI)도 보고했습니다. 모든 결과에 대해 < 0.05의 P-값이 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.