Effets à long terme de la thalidomide sur les saignements gastro-intestinaux récurrents dus à une malformation vasculaire

Description du protocole :

Il s'agit d'une étude exploratoire, randomisée et contrôlée en parallèle sur la thalidomide pour les saignements gastro-intestinaux récurrents dus à des malformations vasculaires. Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets et le comité d'éthique de l'Institut a approuvé le protocole d'étude. Toutes les procédures étaient conformes à la Déclaration d'Helsinki. L'étude n'a été soutenue par aucun financement pharmaceutique.

Conception de l'étude et intervention :

De novembre 2004 à novembre 2007, des patients présentant des épisodes répétés d'hémorragies gastro-intestinales chroniques dues à des malformations vasculaires identifiées par œsophagogastroduodénoscopie, endoscope capsulaire ou endoscope à double ballonnet ont été inclus (selon nos critères d'inclusion).

Les patients ont été répartis au hasard pour recevoir une cure de quatre mois de 25 mg de thalidomide ou de 100 mg de fer par voie orale tous les jours à 6 h, 12 h et 18 h. et 22 heures, respectivement.

La randomisation a été réalisée via la procédure de plan de procédure du logiciel d'analyse statistique (SAS), en utilisant la méthode des blocs de 4 permutés au hasard. Dans chaque bloc, le nombre de patients affectés à chacun des deux traitements était égal. Chaque patient répondant aux critères d'inclusion s'est vu attribuer consécutivement un numéro aléatoire dans l'ordre chronologique, qui l'a affecté à l'un des groupes de traitement. Une infirmière de recherche en aveugle a supervisé la randomisation des patients et l'administration des médicaments.

En cas d'événement indésirable, le médicament à l'étude a été interrompu temporairement ou définitivement en raison de l'inclination du sujet et de l'intolérance à la toxicité. Des thérapies concomitantes, telles que des transfusions sanguines et d'autres traitements symptomatiques comme la supplémentation en fer, ont été effectuées dans les deux groupes selon les besoins pendant le traitement de quatre mois et les périodes de suivi ultérieures. Une transfusion sanguine était indiquée et enregistrée lorsque le taux d'hémoglobine (Hb) atteignait < 7,0 g/dl. Les transfusions de globules rouges ont été administrées en fonction du taux d'Hb du patient comme suit : 2 unités ont été administrées pour 6,1 g/dl ≥ Hb ≤ 7,0 g/dl, 3 unités pour 5,1 g/dl ≥ Hb ≤ 6,0 g/dl et 4 unités pour Hb < 5,0 g/dl. Le fer était fourni aux patients avec 7,0 g/dl ≥ Hb ≤ 11,0 g/dl. Après le traitement de quatre mois, tous les patients ont arrêté les médicaments à l'étude, sauf dans les cas où des traitements symptomatiques étaient nécessaires, comme décrit ci-dessus.

Évaluation de la réponse et des événements indésirables :

Le critère principal d'évaluation a été défini comme les patients dont les saignements répétés ont diminué par rapport au départ de ≥ 50 % à 12 mois et l'arrêt des saignements. La récidive a été définie sur la base d'un test de sang occulte fécal (RSOS) positif (technologie de couleur d'or colloïdal monoclonal) lors de toute visite après le traitement. Les critères de jugement secondaires incluaient les participants dépendant des transfusions sanguines et les changements par rapport au départ dans les concentrés de globules rouges transfusés, les épisodes hémorragiques, les durées des saignements et les taux d'hémoglobine à 12 mois.

Les événements indésirables comprenaient tout changement défavorable de l'état de santé, y compris les résultats de laboratoire anormaux, au cours de l'étude ou de la période de suivi.

Évaluation des patients et suivi :

• Des infirmières de recherche certifiées ont recueilli des informations sur la démographie et les antécédents médicaux et sociaux de tous les patients inscrits à l'étude.
• Après le dépistage et les évaluations de base, les patients ont été étroitement surveillés à l'hôpital pendant au moins une semaine. Ils ont ensuite été suivis deux fois par mois pendant le traitement à quatre bouches et une fois par mois par la suite.
• Le suivi clinique était assuré par des médecins diplômés. À toutes les visites, les paramètres liés aux saignements (nombre et durée), un examen physique a été effectué et des valeurs de laboratoire ont été obtenues pour la RSOS, les numérations globulaires complètes, les chimies sériques et les fonctions hépatique et rénale. La neuropathie et d'autres événements indésirables ont également été évalués.
• Il a été conseillé aux patients de s'abstenir de tout autre médicament non prescrit, en particulier les médicaments liés à la récidive tels que l'aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antiplaquettaires, les anticoagulants et les médicaments chinois (avec salicylates), le gingko ou l'échinacée.

Mesure du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dans les sérums :

Les tests de laboratoire pour le VEGF ont été effectués au départ et après le traitement de quatre mois dans le groupe thalidomide, par un technicien aveugle à l'attribution et à l'évaluation finale. Trois millilitres de sérum d'échantillons de sang veineux périphérique ont été centrifugés (3000 tr/min à 4°C, 10 min), extraits, séparés dans des tubes de congélation et conservés à -70°C pendant 4 mois maximum. Les taux plasmatiques de VEGF (en pg/ml) ont été déterminés en double à l'aide de kits ELISA sandwich (R&D Systems, USA) dans un laboratoire du Shanghai Research Institute of Digestive Disease. Les échantillons de chaque patient ont été testés par lots en un seul passage. Pour le contrôle de la qualité, tous les échantillons ont été retestés deux fois de plus lors d'un cycle ultérieur pour confirmer les résultats du premier cycle.

Analyses statistiques:

A notre connaissance, aucune étude similaire n'a été réalisée auparavant, et nous n'avons donc pas pu nous référer aux études publiées pour déterminer nos échantillons. Pour cela, nous avons réalisé une étude préliminaire non publiée. La réponse dans le groupe fer-contrôle et le groupe thalidomide a atteint 10 % et 80 %, en raison de critères d'inclusion souples (les antécédents de saignement n'étaient pas limités). Pour cette étude, nous avons estimé que le résultat principal (la proportion de sujets dont le nombre de saignements annuels avait diminué de ≥ 50 %) se produirait chez 10 % des patients du groupe témoin et 80 % des patients du groupe thalidomide. Un échantillon également divisé de 11 sujets a été jugé suffisant pour détecter le critère d'évaluation principal, avec une erreur de type I (bilatérale) de 5 % et une puissance de 90 %. En supposant un taux d'attrition des bénévoles de 10 % au suivi, nous avons établi une taille d'échantillon cible de 13 par groupe (calculée avec le logiciel nquery advisor 5.0).

Des analyses des réponses et des événements indésirables ont été réalisées sur tous les patients inscrits selon le principe de l'intention de traiter. L'analyse statistique a été effectuée par un biostatisticien en aveugle avec le progiciel SPSS (Statistical Product and Service Solutions) 13.0. Nous avons analysé simultanément le critère d'évaluation principal de l'ensemble d'analyse complet (FAS) et de l'ensemble de protocoles (PPS). Les variables continues ont été comparées à l'aide d'un test t indépendant à deux échantillons ou d'un test de somme des rangs de Wilcoxon. Les variables catégorielles ont été comparées à l'aide des tests du chi carré et des tests exacts de Fisher. Un test t apparié a été utilisé pour comparer les différences de taux plasmatiques de VEGF avant et après le traitement par la thalidomide. Le test de Breslow-Day a été utilisé pour tester l'hétérogénéité des effets du traitement à travers les strates. Toutes les valeurs P rapportées sont bilatérales. Les données sont rapportées sous forme de moyenne ± écart type (SD) ou médiane (gamme) pour les variables continues et en nombre (%) pour les variables catégorielles. Étant donné que les ajustements au groupe témoin étaient minimes, nous avons également rapporté des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Pour tous les critères de jugement, une valeur P < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.