ステージ D0 前立腺がんの治療におけるエピトープ強化 TARP ペプチドおよび TARP ペプチドパルス樹状細胞によるワクチン接種のパイロット研究

バックグラウンド：

• T 細胞受容体代替リーディング フレーム タンパク質 (TARP) は、正常および悪性の前立腺癌組織の両方で発現され、前立腺癌標本の約 95% で見つかります。 TARP は免疫原性があるため、ワクチン接種の標的抗原となります。
• TARP ペプチドの免疫原性は、ペプチド結合親和性の増加をもたらすアミノ酸置換によって達成されるエピトープ強化によって増強できます。
• 2 つの HLA-A*0201 TARP ペプチド エピトープ、TARP27-35 および TARP29-37 は触媒性 T 細胞応答の生成に関連しています。 TARP29-37 の 9 位の Leu を Val に置換すると、野生型および複数の修飾 TARP ペプチドを認識できる抗原特異的 T 細胞を誘導する結合親和性が増加したペプチド (TARP29-37-9V) が得られます。 異なるが重複するエピトープに対応する TARP 27-35 ペプチドの親和性は十分に高いため、強化する必要はありません。
• ステージ D0 の前立腺がん患者には、内臓または骨への転移性疾患の証拠はありませんが、前立腺特異抗原 (PSA) レベルの上昇または増加 (生化学的進行) が持続しており、疾患進行のリスクが増加しています。 彼らは、末期転移性疾患に特徴的な高い腫瘍量に関連する免疫機能不全の多くを欠いているため、疾患の再発や進行を遅らせたり予防したりするための治療ワクチン接種を研究するのに理想的な集団です。
• 樹状細胞 (DC) は免疫系の最も強力な抗原提示細胞であり、広範囲の癌患者における抗腫瘍活性について広範に研究されています。
• がん患者におけるペプチドワクチンによる治療免疫の最適な方法は不明であるため、モンタニドISA 51 VGアジュバントとサルグラモスチムに含まれるTARPペプチドによるワクチン接種が、HLA内の自家TARPペプチドパルス樹状細胞(DC)を用いて無作為化方式で研究される予定である。 -A*0201 ステージ D0 の前立腺がん患者。

目的:

• ステージ D0 の前立腺がん患者における TARP ペプチドおよび TARP ペプチドパルス樹状細胞ワクチン接種の安全性と毒性を確認します。
• 四量体染色、インターフェロン (IFN) ガンマ酵素結合免疫吸収スポット (ELISpot) および (51) Cr 放出細胞毒性によって測定される、モンタニド ISA 51 VG とサルグラモスチムまたは自己樹状細胞による TARP ペプチドワクチン接種に対する T リンパ球免疫応答を測定します。 T リンパ球 (CTL) アッセイ。

資格:

• 組織学的に前立腺腺癌が確認された18歳以上の男性。
• 原発腫瘍に対する以前のすべての根治的治療（手術、近接照射療法、凍結療法、または放射線療法）、またはその他の根治的局所療法を完了し、回復している必要があります。
• ステージ D0 の疾患で、PSA の上昇によって生化学的進行が証明されており、身体検査、コンピューター断層撮影 (CT) スキャンまたは骨スキャンによって転移性疾患の証拠がない。

• 前立腺特異抗原倍加時間（PSADT）が3か月以上15か月以下：

  • 患者は、3 か月以上にわたって 3 回以上の PSA 測定値を取得する必要があります。
  • PSA 測定の間隔は 4 週間以上である必要があります。
• 根治的放射線療法または凍結療法後の患者: PSA の最低値を超える 2ng/mL を超える上昇 (放射線治療腫瘍グループ (RTOG)-米国放射線腫瘍学会 (ASSTRO) のコンセンサス基準による)。
• 根治的前立腺切除術後の患者: 2 PSA 絶対値 > 0.3ng/ml (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ガイドラインによる)。
• 非去勢テストステロンレベル: 50 ng/dL 以上 (以前のアンドロゲン除去療法 (ADT) は許可されます。最後の ADT 投与から 6 か月以上でなければなりません)。
• HLA-A*0201陽性。
• パフォーマンスステータス: 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0-2 またはカルノフスキー 70-100%、および平均余命が 1 年以上。
• ヘモグロビン 10.0 gm/dL 以上、白血球 (WBC) 2,500/mm(3) 以上、リンパ球絶対数 (ALC) 500/mm(3) 以上、好中球絶対数(ANC) 1,000/mm(3) 以上、血小板数 100,000/mm(3) 以上、プロトロンビン時間 (PT)/部分トロンボプラスチン時間 (PTT) が上限の 1.5 倍以下臨床的に示された抗凝固療法を受けない限り、正常限界（ULN）。血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）がULNの2.5倍以下、総ビリルビンがULNの1.5倍以下。クレアチニンがULNの1.5倍以下、推定糸球体濾過量（GFR）、推定糸球体濾過量（eGFR）が60ml/分以上。
• B型肝炎およびC型肝炎陰性（結果が以前のワクチン接種または以前の感染と一致して完全に回復している場合を除く）。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陰性。
• 研究登録後4週間以内に治験薬を使用していないこと、または研究登録後8週間以内に免疫抑制剤または免疫調節剤を使用していないこと。
• 他の同時抗がん療法や、TARP またはヒト白血球抗原 (HLA) A2 を発現する前立腺がんワクチンの投与は行わない。
• PSAを変化させる代替薬は知られていない（例： 植物エストロゲンとノコギリヤシ)。 注: Flomax または 5-α レダクターゼ阻害剤 (フィナステリドおよびデュタステリド) などの泌尿器症状の治療薬を少なくとも 3 か月間、安定した用量で慢性的に投与されている患者は許可されます。

研究デザイン:

• これは、ステージ D0 の前立腺がんの HLA-A*0201 患者を対象とした、野生型 (TARP27-35) とエピトープ強化 (TARP29-37-9V) TARP ペプチドの混合物によるワクチン接種のランダム化前向きパイロット研究です。
• モンタニド ISA 51 VG とサルグラモスチムを混合した TARP ペプチドの深部皮下注射によるワクチン接種を、TARP ペプチドをパルスした自己樹状細胞 (DC) の皮内投与によるワクチン接種と比較します。
• 自己樹状細胞は、サーグラモスチム、インターロイキン 4 (IL4)、IFN-ガンマ、および LPS を用いて末梢血単球から成熟され、野生型およびエピトープ強化 TARP ペプチドでパルスされます。
• アフェレーシスは、0、24、48、96週目にすべての患者に対して実施されます。
• 深部皮下注射によって与えられたモンタニド ISA 51 VG とサルグラモスチムを含む受信済み TARP ペプチド ワクチン、または ID を与えられた TARP ペプチドパルス自己 DC への無作為化および割り当ては、0 週目に実行されます。
• すべての患者は、細胞傷害性 T リンパ球の反応を評価するための対照ワクチンとして、季節的に利用可能な弱毒生インフルエンザ ワクチン (FluMist) を第 0 週の来院の終わりに接種します。
• TARPペプチドワクチンは3週間ごとに第3、6、9、12、15週目に投与され、48週目と96週目にワクチンの6回目と7回目の追加接種が行われます。 追跡調査は144週間の研究期間にわたって行われます。
• この試験では、10 ～ 40% の免疫反応を目標とする最適な 2 段階デザインが採用されています。 最初は各アームに 9 人の患者を集めます。 0 ～ 1 人の患者が免疫反応を示した場合、それ以上の患者は登録されません。 これらの患者のうち 2 人以上が免疫反応を発現した場合、さらに 11 人の患者が追加され、各群で最大合計 20 人の患者が発生します。 過剰な毒性に対する停止ルールが組み込まれる予定です。