Um estudo piloto de vacinação com peptídeo TARP aprimorado com epítopo e células dendríticas pulsadas com peptídeo TARP no tratamento do câncer de próstata em estágio D0

FUNDO:

• A proteína do quadro de leitura alternativa do receptor de células T (TARP) é expressa por tecido de câncer de próstata normal e maligno e é encontrada em cerca de 95% das amostras de câncer de próstata. O TARP é imunogênico e, portanto, é um antígeno alvo para a vacinação.
• A imunogenicidade dos peptídeos TARP pode ser aumentada por meio do aprimoramento do epítopo que é obtido por meio de substituições de aminoácidos, resultando em maior afinidade de ligação ao peptídeo.
• Dois epítopos do peptídeo HLA-A*0201 TARP estão associados à geração de respostas catalíticas de células T: TARP27-35 e TARP29-37. A substituição de Val por Leu na posição 9 em TARP29-37, resulta em um peptídeo com afinidade de ligação aumentada (TARP29-37-9V) que induz células T específicas de antígeno capazes de reconhecer tipo selvagem e múltiplos peptídeos TARP modificados. A afinidade do peptídeo TARP 27-35, correspondente a um epítopo distinto, mas sobreposto, é alta o suficiente para que nenhum aumento seja necessário.
• Pacientes com câncer de próstata em estágio D0 não apresentam evidência de doença metastática visceral ou óssea, mas apresentam níveis persistentemente elevados ou crescentes de antígeno prostático específico (PSA) (progressão bioquímica) e apresentam risco aumentado de progressão da doença. Como eles carecem de grande parte da disfunção imunológica associada à alta carga tumoral característica da doença metastática em estágio terminal, eles são uma população ideal para estudar a vacinação terapêutica para retardar ou prevenir a recorrência e progressão da doença.
• As células dendríticas (DC) são as células apresentadoras de antígenos mais potentes do sistema imunológico e estão sendo estudadas extensivamente quanto à atividade antitumoral em um amplo espectro de pacientes com câncer.
• Como o método ideal para a imunização terapêutica com vacinas peptídicas em pacientes com câncer não é claro, a vacinação com peptídeos TARP no adjuvante Montanide ISA 51 VG mais Sargramostim será estudada de forma aleatória com células dendríticas (DCs) pulsadas com peptídeo TARP autólogas em HLA -A*0201 Pacientes com câncer de próstata estágio D0.

OBJETIVOS:

• Determinar a segurança e a toxicidade da vacinação com peptídeo TARP e células dendríticas pulsadas com peptídeo TARP em pacientes com câncer de próstata em estágio D0.
• Determinar as respostas imunes dos linfócitos T à vacinação com o peptídeo TARP com Montanide ISA 51 VG mais Sargramostim ou células dendríticas autólogas, conforme medido por coloração tetrâmera, mancha imunoabsorvente ligada à enzima interferon (IFN) (ELISpot) e liberação citotóxica de (51)Cr Ensaios de linfócitos T (CTL).

ELEGIBILIDADE:

• Homens com idade igual ou superior a 18 anos com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente.
• Deve ter concluído e recuperado de todas as terapias definitivas anteriores (cirurgia, braquiterapia, crioterapia ou radioterapia) para o tumor primário ou outra terapia local de intenção definitiva.
• Doença em estágio D0 com progressão bioquímica documentada pelo aumento do PSA e nenhuma evidência de doença metastática por exame físico, tomografia computadorizada (TC) ou cintilografia óssea.

• Tempo de duplicação do antígeno prostático específico (PSADT) maior ou igual a 3 meses e menor ou igual ou igual a 15 meses:

  • Os pacientes devem ter medições de PSA maiores ou iguais a 3 meses.
  • O intervalo entre as medições de PSA deve ser maior ou igual a 4 semanas.
• Para pacientes após radioterapia definitiva ou crioterapia: um aumento no PSA de > 2ng/mL acima do nadir (de acordo com os critérios de consenso do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG)-American Society for Radiation Oncology (ASSTRO)).
• Para pacientes após prostatectomia radical: 2 valores absolutos de PSA > 0,3 ng/ml (de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Nível de testosterona não castrado: maior ou igual a 50 ng/dL (terapia prévia de privação de andrógenos (ADT) permitida; deve ser maior ou igual a 6 meses desde a última dose de ADT).
• HLA-A*0201 positivo.
• Status de desempenho: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ou Karnofsky 70-100% e expectativa de vida maior ou igual a 1 ano.
• Hemoglobina maior ou igual a 10,0 gm/dL, leucócitos (WBC) maior ou igual a 2.500/mm(3), contagem absoluta de linfócitos (ALC) maior ou igual a 500/mm(3), contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.000/mm(3), contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000/mm(3) e tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 vezes superior limites do normal (ULN), a menos que receba terapia anticoagulante clinicamente indicada; transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT)/Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) menor ou igual a 2,5 vezes o LSN, bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o LSN; creatinina menor ou igual a 1,5 vezes o LSN e taxa de filtração glomerular estimada (GFR) taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) maior ou igual a 60 ml/min.
• Hepatite B e C negativa (a menos que o resultado seja compatível com vacinação prévia ou infecção prévia com recuperação total); vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativo.
• Nenhum uso de agentes experimentais dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo ou uso de agentes imunossupressores ou imunomoduladores dentro de 8 semanas após a entrada no estudo.
• Nenhuma outra terapia anticancerígena concomitante ou vacinas anteriores contra o câncer de próstata expressando TARP ou antígeno leucocitário humano (HLA) A2.
• Nenhum medicamento alternativo conhecido por alterar o PSA (por exemplo, fitoestrógenos e saw palmetto). Nota: são permitidos pacientes recebendo medicamentos para sintomas urinários, como Flomax ou inibidores da 5-alfa redutase (finasterida e dutasterida) em dose crônica estável por pelo menos 3 meses.

DESIGN DE ESTUDO:

• Este é um estudo piloto randomizado, prospectivo de vacinação com uma mistura de peptídeos TARP de tipo selvagem (TARP27-35) e reforçado com epítopo (TARP29-37-9V) em pacientes HLA-A*0201 com câncer de próstata em estágio D0.
• A vacinação com peptídeos TARP misturados com Montanide ISA 51 VG mais Sargramostim administrado por injeção subcutânea profunda será comparada com a vacinação com células dendríticas (DCs) autólogas pulsadas com peptídeos TARP administradas por via intradérmica.
• Células dendríticas autólogas serão maturadas a partir de monócitos de sangue periférico com Sargramostim, interleucina 4 (IL4), IFN-gama e LPS e pulsadas com peptídeos TARP de tipo selvagem e com epítopo aprimorado.
• A aférese será realizada em todos os pacientes nas semanas 0, 24, 48 e 96.
• A randomização e atribuição à vacina de peptídeo TARP recebida com Montanide ISA 51 VG mais Sargramostim administrada por injeção subcutânea profunda ou DCs autólogas pulsadas com peptídeo TARP fornecidas ID será realizada na semana 0.
• Todos os pacientes receberão vacina viva atenuada contra influenza (FluMist) quando disponível sazonalmente no final da visita da semana 0 como uma vacina de controle para avaliar as respostas dos linfócitos T citotóxicos.
• As vacinas TARP Peptide serão administradas a cada três semanas nas semanas 3, 6, 9, 12 e 15, com uma sexta e sétima dose de reforço da vacina nas semanas 48 e 96. O acompanhamento será de 144 semanas no estudo.
• O estudo usa um design ideal de 2 estágios visando uma resposta imunológica entre 10 e 40%. Vamos inicialmente acumular 9 pacientes em cada braço. Se 0-1 pacientes desenvolverem uma resposta imunológica, nenhum outro paciente será inscrito. Se 2 ou mais desses pacientes desenvolverem uma resposta imunológica, acumularemos 11 pacientes adicionais para um total máximo de até 20 pacientes em cada braço. Uma regra de parada para toxicidade excessiva será incorporada.