Een pilootstudie van vaccinatie met epitoop-versterkte TARP-peptide en TARP-peptide-gepulseerde dendritische cellen bij de behandeling van stadium D0 prostaatkanker

ACHTERGROND:

• Alternatief leeskader-eiwit (TARP) van de T-celreceptor wordt tot expressie gebracht door zowel normaal als kwaadaardig prostaatkankerweefsel en wordt aangetroffen in ongeveer 95% van de prostaatkankerspecimens. TARP is immunogeen en is daarom een ​​doelantigeen voor vaccinatie.
• De immunogeniciteit van TARP-peptiden kan worden versterkt door epitoopverbetering die wordt bereikt door aminozuursubstituties die resulteren in verhoogde peptidebindingsaffiniteit.
• Twee HLA-A*0201 TARP-peptide-epitopen zijn geassocieerd met het genereren van katalytische T-celresponsen: TARP27-35 en TARP29-37. Substitutie van Val door Leu op positie 9 in TARP29-37 resulteert in een peptide met verhoogde bindingsaffiniteit (TARP29-37-9V) dat antigeenspecifieke T-cellen induceert die in staat zijn wildtype en meerdere gemodificeerde TARP-peptiden te herkennen. De affiniteit van het TARP 27-35-peptide, overeenkomend met een afzonderlijke maar overlappende epitoop, is hoog genoeg dat geen versterking nodig was.
• Prostaatkankerpatiënten in stadium D0 hebben geen bewijs van viscerale of benige metastatische ziekte, maar hebben aanhoudend verhoogde of stijgende PSA-spiegels (prostaatspecifiek antigeen) (biochemische progressie) en lopen een verhoogd risico op ziekteprogressie. Omdat ze een groot deel van de immuundisfunctie missen die gepaard gaat met de hoge tumorbelasting die kenmerkend is voor gemetastaseerde ziekte in het eindstadium, zijn ze een ideale populatie om therapeutische vaccinatie te bestuderen om herhaling en progressie van de ziekte te vertragen of te voorkomen.
• Dendritische cellen (DC) zijn de krachtigste antigeenpresenterende cellen van het immuunsysteem en worden uitgebreid bestudeerd op antitumoractiviteit bij een breed spectrum van kankerpatiënten.
• Aangezien de optimale methode voor therapeutische immunisatie met peptidevaccins bij patiënten met kanker onduidelijk is, zal vaccinatie met TARP-peptiden in Montanide ISA 51 VG-adjuvans plus Sargramostim op gerandomiseerde wijze worden bestudeerd met autologe, TARP-peptide-gepulseerde dendritische cellen (DC's) in HLA. -A*0201 Stadium D0 prostaatkankerpatiënten.

DOELSTELLINGEN:

• Bepaal de veiligheid en toxiciteit van TARP-peptide en TARP-peptide-gepulseerde dendritische celvaccinatie bij patiënten met stadium D0 prostaatkanker.
• Bepaal de immuunresponsen van T-lymfocyten op TARP-peptidevaccinatie met Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim of autologe dendritische cellen zoals gemeten door tetrameerkleuring, interferon (IFN)-gamma-enzym-gekoppelde immuunabsorberende vlek (ELISpot) en (51)Cr-afgifte cytotoxisch T-lymfocyten (CTL) testen.

IN AANMERKING KOMEN:

• Mannen ouder dan of gelijk aan 18 jaar met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat.
• Moet zijn voltooid en hersteld van alle eerdere definitieve therapie (chirurgie, brachytherapie, cryotherapie of radiotherapie) voor de primaire tumor, of andere lokale therapie met definitieve intentie.
• Stadium D0-ziekte met gedocumenteerde biochemische progressie gedocumenteerd door stijgende PSA en geen bewijs van gemetastaseerde ziekte door lichamelijk onderzoek, computertomografie (CT) scan of botscan.

• Prostaatspecifieke antigeenverdubbelingstijd (PSADT) groter dan of gelijk aan 3 maanden en korter dan of gelijk aan of gelijk aan 15 maanden:

  • Patiënten moeten meer dan of gelijk aan 3 PSA-metingen hebben gedurende meer dan of gelijk aan 3 maanden.
  • Het interval tussen PSA-metingen moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 4 weken.
• Voor patiënten die definitieve bestralingstherapie of cryotherapie volgen: een PSA-stijging van > 2ng/ml boven het dieptepunt (consensuscriteria volgens de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)-American Society for Radiation Oncology (ASSTRO)).
• Voor patiënten na radicale prostatectomie: 2 absolute PSA-waarden > 0,3 ng/ml (volgens de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Niet-gecastreerd niveau van testosteron: groter dan of gelijk aan 50 ng/dL (eerdere androgeendeprivatietherapie (ADT) toegestaan; moet groter zijn dan of gelijk aan 6 maanden sinds de laatste dosis ADT).
• HLA-A*0201 positief.
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 of Karnofsky 70-100% en levensverwachting groter dan of gelijk aan 1 jaar.
• Hemoglobine groter dan of gelijk aan 10,0 g/dl, witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 2.500/mm(3), absoluut aantal lymfocyten (ALC) groter dan of gelijk aan 500/mm(3), absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk aan 1.000/mm(3), aantal bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000/mm(3), en protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) kleiner dan of gelijk aan 1,5 maal hoger limieten van normaal (ULN) tenzij klinisch geïndiceerde antistollingstherapie; serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) minder dan of gelijk aan 2,5 keer ULN, totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 keer ULN; creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 maal ULN en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hoger dan of gelijk aan 60 ml/min.
• Hepatitis B en C negatief (tenzij het resultaat consistent is met eerdere vaccinatie of eerdere infectie met volledig herstel); humaan immunodeficiëntievirus (HIV) negatief.
• Geen gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken na inschrijving in het onderzoek of gebruik van immunosuppressieve of immunomodulerende middelen binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek.
• Geen andere gelijktijdige antikankertherapie of eerdere prostaatkankervaccins die TARP of humaan leukocytenantigeen (HLA) A2 tot expressie brengen.
• Er zijn geen alternatieve medicijnen waarvan bekend is dat ze PSA veranderen (bijv. fyto-oestrogenen en zaagpalmetto). Let op: patiënten die medicijnen krijgen voor plasklachten zoals Flomax of 5-alfa-reductaseremmers (finasteride en dutasteride) op een chronische stabiele dosis gedurende minimaal 3 maanden zijn toegestaan.

STUDIE ONTWERP:

• Dit is een gerandomiseerde, prospectieve pilotstudie van vaccinatie met een mengsel van wildtype (TARP27-35) en epitoop-versterkte (TARP29-37-9V) TARP-peptiden bij HLA-A*0201-patiënten met stadium D0 prostaatkanker.
• Vaccinatie met TARP-peptiden vermengd met Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim toegediend door diepe subcutane injectie zal worden vergeleken met vaccinatie met TARP-peptide-gepulste autologe dendritische cellen (DC's) die intradermaal worden toegediend.
• Autologe dendritische cellen zullen gerijpt worden uit perifere bloedmonocyten met Sargramostim, interleukine 4 (IL4), IFN-gamma en LPS en gepulseerd met wildtype en epitoop-versterkte TARP-peptiden.
• Aferese zal bij alle patiënten worden uitgevoerd in week 0, 24, 48 en 96.
• Randomisatie en toewijzing aan ontvangen TARP-peptidevaccin met Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim gegeven door diepe subcutane injectie of TARP-peptide-gepulste autologe DC's gegeven ID zal worden uitgevoerd in week 0.
• Alle patiënten zullen levend, verzwakt griepvaccin (FluMist) krijgen, wanneer dit seizoensgebonden beschikbaar is, aan het einde van hun bezoek in week 0 als controlevaccin om cytotoxische T-lymfocytresponsen te beoordelen.
• TARP-peptidevaccins worden om de drie weken toegediend in week 3, 6, 9, 12 en 15, met een zesde en zevende boosterdosis vaccin in week 48 en 96. De follow-up duurt 144 weken tijdens de studie.
• De proef maakt gebruik van een optimaal 2-traps ontwerp gericht op een immunologische respons tussen 10 en 40%. We zullen in eerste instantie 9 patiënten in elke arm opbouwen. Als 0-1 patiënten een immunologische respons ontwikkelen, worden er geen nieuwe patiënten meer ingeschreven. Als 2 of meer van deze patiënten een immunologische respons ontwikkelen, zullen we 11 extra patiënten opbouwen voor een maximum van maximaal 20 patiënten in elke arm. Er wordt een stopregel voor overmatige toxiciteit opgenomen.