Kísérleti tanulmány az epitóp-fokozott TARP-peptiddel és a TARP-peptid-impulzusú dendritikus sejtekkel történő vakcinázásról a D0-s stádiumú prosztatarák kezelésében

HÁTTÉR:

• A T-sejt-receptor alternatív leolvasási keretfehérjét (TARP) mind a normál, mind a rosszindulatú prosztatarákszövet expresszálja, és a prosztatarák minták körülbelül 95%-ában megtalálható. A TARP immunogén, ezért a vakcinázás célantigénje.
• A TARP peptidek immunogenitása fokozható epitópjavítással, ami aminosav szubsztitúciókkal érhető el, ami megnövekedett peptidkötési affinitást eredményez.
• Két HLA-A*0201 TARP peptid epitóp kapcsolódik a katalitikus T-sejtes válaszok generálásához: a TARP27-35 és a TARP29-37. A Val helyettesítése Leu-val a TARP29-37 9. pozíciójában megnövekedett kötési affinitással rendelkező peptidet (TARP29-37-9V) eredményez, amely antigénspecifikus T-sejteket indukál, amelyek képesek felismerni a vad típusú és többszörösen módosított TARP peptideket. A TARP 27-35 peptid affinitása, amely egy különálló, de átfedő epitópnak felel meg, elég magas ahhoz, hogy fokozásra ne legyen szükség.
• A D0 stádiumú prosztatarákos betegeknél nincs bizonyíték a zsigeri vagy csontos áttétes betegségre, de tartósan emelkedett vagy emelkedő prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjük van (biokémiai progresszió), és fokozott a betegség progressziójának kockázata. Mivel hiányzik belőlük a végstádiumú metasztatikus betegségekre jellemző nagy daganatterheléssel összefüggő immunrendszeri diszfunkció, ideális populációt jelentenek a terápiás vakcinázás tanulmányozására a betegség kiújulásának és progressziójának lassítására vagy megelőzésére.
• A dendritikus sejtek (DC) az immunrendszer leghatékonyabb antigénprezentáló sejtjei, és kiterjedten tanulmányozzák a daganatellenes aktivitást a rákos betegek széles körében.
• Mivel a daganatos betegek peptid vakcinákkal történő terápiás immunizálásának optimális módszere nem tisztázott, a Montanide ISA 51 VG adjuvánsban és a Sargramostimban lévő TARP peptidekkel történő vakcinázást randomizált módon, autológ, TARP peptiddel pulzált dendritikus sejtekkel (DC) vizsgálják HLA-ban. -A*0201 D0 stádiumú prosztatarákos betegek.

CÉLKITŰZÉSEK:

• Határozza meg a TARP peptid és a TARP peptid pulzáló dendritesejtes vakcinázás biztonságosságát és toxicitását D0 stádiumú prosztatarákban szenvedő betegeknél.
• Határozza meg a T-limfocita immunválaszt a Montanide ISA 51 VG plusz Sargramostim-mal vagy autológ dendrites sejtekkel végzett TARP peptid vakcinációra tetramer festéssel, interferon (IFN)-gamma enzimhez kötött immunabszorbens folttal (ELISpot) és (51)Cr-rel mérve. T-limfociták (CTL) vizsgálatok.

JOGOSULTSÁG:

• Férfiak 18 évnél idősebb vagy annál idősebb, szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinómában.
• Be kell fejeznie és felépülnie kell az elsődleges daganat összes korábbi végleges terápiájában (műtét, brachyterápia, krioterápia vagy sugárterápia), vagy más, határozott szándékú helyi terápia.
• D0 stádiumú betegség dokumentált biokémiai progressziójával, amelyet a PSA emelkedése dokumentál, és nem utal áttétes betegségre fizikális vizsgálat, számítógépes tomográfia (CT) vagy csontvizsgálat alapján.

• A prosztata-specifikus antigén megkettőződési ideje (PSADT) 3 hónapnál nagyobb vagy egyenlő és 15 hónapnál kisebb vagy egyenlő:

  • A betegeknek 3 vagy annál nagyobb PSA mérést kell végezniük 3 hónapnál hosszabb ideig.
  • A PSA mérések közötti intervallumnak 4 hétnél nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie.
• A végleges sugárkezelést vagy krioterápiát követő betegeknél: a PSA > 2 ng/ml emelkedése a mélypont fölé (a Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) – American Society for Radiation Oncology (ASSTRO) konszenzuskritériumai szerint).
• Radikális prosztatektómia utáni betegeknél: 2 abszolút PSA-érték > 0,3 ng/ml (a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) irányelvei szerint).
• Nem kasztrált tesztoszteronszint: nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ng/dl (korábbi androgénmegvonásos terápia (ADT) megengedett; legalább 6 hónappal az ADT utolsó adagja óta).
• HLA-A*0201 pozitív.
• Teljesítmény állapota: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 vagy Karnofsky 70-100%, és a várható élettartam nagyobb vagy egyenlő, mint 1 év.
• Hemoglobin 10,0 g/dl vagy egyenlő, fehérvérsejt (WBC) 2500/mm vagy egyenlő (3), abszolút limfocitaszám (ALC) legalább 500/mm(3), abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1000/mm(3), a vérlemezkeszám legalább 100 000/mm(3), és a protrombin idő (PT)/részleges tromboplasztin idő (PTT) a felső 1,5-szerese vagy annál kisebb normál határértékek (ULN), kivéve, ha klinikailag indokolt antikoaguláns kezelésben részesülnek; szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz (SGPT)/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT) kevesebb, mint 2,5-szerese az ULN-nek, az összbilirubin kevesebb, mint 1,5-szerese az ULN-nek; a kreatinin kevesebb, mint 1,5-szerese a normálérték felső határának, és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc.
• Hepatitis B és C negatív (kivéve, ha az eredmény összhangban van a korábbi oltással vagy a teljes felépüléssel járó korábbi fertőzéssel); humán immunhiány vírus (HIV) negatív.
• Tilos a vizsgálati szerek alkalmazása a vizsgálatba való belépéstől számított 4 héten belül, illetve immunszuppresszív vagy immunmoduláló szerek alkalmazása a vizsgálatba való belépéstől számított 8 héten belül.
• Nincs más egyidejűleg alkalmazott rákellenes terápia vagy korábbi prosztatarák vakcina, amely TARP-t vagy humán leukocita antigént (HLA) A2-t expresszál.
• Nincsenek ismert alternatív gyógyszerek, amelyek megváltoztatnák a PSA-t (pl. fitoösztrogének és fűrészpálma). Megjegyzés: A vizeletürítési tünetekre gyógyszeres kezelésben részesülő betegek, mint például a Flomax vagy az 5-alfa-reduktáz gátlók (finaszterid és dutaszterid) legalább 3 hónapig krónikusan stabil dózisban részesülnek.

DIZÁJNT TANULNI:

• Ez egy randomizált, prospektív, kísérleti vizsgálat a vad típusú (TARP27-35) és az epitóppal fokozott (TARP29-37-9V) TARP peptidek keverékével végzett vakcinációról D0 stádiumú prosztatarákban szenvedő HLA-A*0201 betegeknél.
• A Montanide ISA 51 VG-vel és Sargramostimmal kevert TARP peptidekkel, mélyen szubkután injekcióval beadott vakcinációt összehasonlítják az intradermálisan beadott TARP peptiddel pulzált autológ dendritikus sejtekkel (DC) végzett vakcinációval.
• Az autológ dendritikus sejteket perifériás vérmonocitákból Sargramostimmal, interleukin 4-gyel (IL4), IFN-gammával és LPS-sel érlelik, és vad típusú és epitóp-fokozott TARP peptidekkel pulzálják.
• Az aferézist minden betegen elvégzik a 0., 24., 48. és 96. héten.
• A véletlenszerű besorolást és a kapott TARP peptid vakcina Montanide ISA 51 VG-vel és Sargramostimmal mély szubkután injekcióval vagy TARP peptiddel pulzált autológ DC-kkel történő besorolását a 0. héten hajtják végre.
• Minden beteg élő, legyengített influenza vakcinát (FluMist) kap, ha szezonálisan rendelkezésre áll a 0. heti vizit legvégén kontroll vakcinaként a citotoxikus T-limfocita válaszok értékelésére.
• A TARP peptid vakcinákat háromhetente adják be a 3., 6., 9., 12. és 15. héten, a hatodik és hetedik emlékeztető oltást a 48. és 96. héten. A nyomon követés 144 hétig tart a vizsgálat során.
• A vizsgálat egy optimális, kétlépcsős elrendezést alkalmaz, amely 10 és 40% közötti immunológiai választ céloz meg. Kezdetben 9 beteget fogunk felhalmozni mindkét karon. Ha 0-1 betegnél alakul ki immunválasz, akkor további betegeket nem vesznek fel. Ha ezek közül a betegek közül kettőnél vagy többnél immunológiai válasz alakul ki, akkor 11 további beteget gyűjtünk, ami mindkét karon legfeljebb 20 beteget jelent. A túlzott toxicitásra vonatkozó leállítási szabályt beépítik.