Pilottitutkimus rokottamisesta epitooppitehostetulla TARP-peptidillä ja TARP-peptidipulssoiduilla dendriittisoluilla D0-vaiheen eturauhassyövän hoidossa

TAUSTA:

• T-solureseptorin vaihtoehtoinen lukukehysproteiini (TARP) ilmentyy sekä normaalissa että pahanlaatuisessa eturauhassyöpäkudoksessa, ja sitä löytyy noin 95 %:sta eturauhassyöpänäytteistä. TARP on immunogeeninen ja on siten rokotteen kohdeantigeeni.
• TARP-peptidien immunogeenisyyttä voidaan lisätä epitooppien tehostamisella, joka saavutetaan aminohapposubstituutioilla, mikä johtaa lisääntyneeseen peptidin sitoutumisaffiniteettiin.
• Kaksi HLA-A*0201 TARP-peptidiepitooppia liittyy katalyyttisten T-soluvasteiden synnyttämiseen: TARP27-35 ja TARP29-37. Valin korvaaminen Leulla kohdassa 9 TARP29-37:ssä johtaa peptidiin, jolla on lisääntynyt sitoutumisaffiniteetti (TARP29-37-9V), joka indusoi antigeenispesifisiä T-soluja, jotka pystyvät tunnistamaan villityypin ja useita modifioituja TARP-peptidejä. TARP 27-35 -peptidin affiniteetti, joka vastaa erillistä mutta päällekkäistä epitooppia, on tarpeeksi korkea, ettei tehostusta tarvittu.
• Vaiheen D0 eturauhassyöpäpotilailla ei ole merkkejä sisäelinten tai luuston metastaattisista taudista, mutta heidän eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) tasot ovat jatkuvasti kohonneet tai nousevat (biokemiallinen eteneminen) ja heillä on lisääntynyt riski sairauden etenemiseen. Koska heiltä puuttuu suuri osa immuunijärjestelmän toimintahäiriöstä, joka liittyy loppuvaiheen metastaattiselle taudille tyypilliseen korkeaan kasvainkuormaan, ne ovat ihanteellinen populaatio tutkia terapeuttista rokotusta taudin uusiutumisen ja etenemisen hidastamiseksi tai estämiseksi.
• Dendriittisolut (DC) ovat immuunijärjestelmän tehokkaimpia antigeeniä esitteleviä soluja, ja niitä tutkitaan laajasti kasvainten vastaisen vaikutuksen suhteen laajalla kirjolla syöpäpotilaita.
• Koska syöpäpotilaiden optimaalinen menetelmä terapeuttiseen immunisointiin peptidirokotteilla on epäselvä, rokotusta TARP-peptideillä Montanide ISA 51 VG -adjuvantissa plus Sargramostim tutkitaan satunnaistetusti autologisilla, TARP-peptidipulssilla olevilla dendriittisoluilla (DC) HLA:ssa. -A*0201 D0-vaiheen eturauhassyöpäpotilaat.

TAVOITTEET:

• Selvitä TARP-peptidi- ja TARP-peptidipulssidendriittisolurokotteen turvallisuus ja toksisuus potilailla, joilla on D0-vaiheen eturauhassyöpä.
• Määritä T-lymfosyyttien immuunivasteet TARP-peptidirokotteelle Montanide ISA 51 VG:llä ja Sargramostimilla tai autologisilla dendriittisoluilla mitattuna tetrameerivärjäyksellä, interferoni- (IFN)-gamma-entsyymikytketyllä immuuniabsorbenttipisteellä (ELISpot) ja (51)Cr:llä. T-lymfosyyttien (CTL) määritykset.

KELPOISUUS:

• Miehet, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, joilla on histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma.
• Hänen on oltava suoritettu loppuun ja toipunut kaikista aiemmista primaarisen kasvaimen lopullisesta hoidosta (leikkaus, brakyterapia, kryoterapia tai sädehoito) tai muusta lopullisesta paikallishoidosta.
• D0-vaiheen sairaus, jonka biokemiallinen eteneminen on dokumentoitu kohonneen PSA:n perusteella, eikä merkkejä etäpesäkkeestä fyysisellä tutkimuksella, tietokonetomografialla (CT) tai luuskannauksella.

• Eturauhasspesifisen antigeenin kaksinkertaistumisaika (PSADT) yli tai yhtä suuri kuin 3 kuukautta ja pienempi tai yhtä suuri tai yhtä suuri kuin 15 kuukautta:

  • Potilailla on oltava vähintään 3 PSA-mittausta vähintään 3 kuukauden aikana.
  • PSA-mittausten välisen aikavälin on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 4 viikkoa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet lopullisen sädehoidon tai kryoterapian: PSA:n nousu > 2 ng/ml alimman yläpuolelle (Radiation Therapy Oncology Groupin (RTOG) - American Society for Radiation Oncology (ASSTRO) -konsensuskriteerien mukaan).
• Potilaille radikaalin eturauhasen poiston jälkeen: 2 absoluuttista PSA-arvoa > 0,3 ng/ml (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) -ohjeiden mukaan).
• Testosteronin kastroitumaton taso: suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ng/dl (aiempi androgeenideprivaatiohoito (ADT) sallittu; sen on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 6 kuukautta viimeisestä ADT-annoksesta).
• HLA-A*0201 positiivinen.
• Suorituskykytila: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 tai Karnofsky 70-100 % ja elinajanodote vähintään 1 vuosi.
• Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10,0 g/dl, valkosolujen (WBC) suurempi tai yhtä suuri kuin 2500/mm(3), absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) suurempi tai yhtä suuri kuin 500/mm(3), absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1 000/mm(3), verihiutaleiden määrä suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mm(3) ja protrombiiniaika (PT) / osittainen tromboplastiiniaika (PTT) pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa suurempi normaalin rajat (ULN), ellei saa kliinisesti aiheellista antikoagulanttihoitoa; seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT)/Seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa ULN, kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN; kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa ULN ja arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min.
• Hepatiitti B- ja C-negatiivinen (ellei tulos ole yhdenmukainen aikaisemman rokotuksen tai aiemman infektion kanssa täysin toipuneena); ihmisen immuunikatovirus (HIV) negatiivinen.
• Tutkimusaineita ei käytetä 4 viikon kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta tai immunosuppressiivisten tai immunomoduloivien aineiden käyttöä 8 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
• Ei muita samanaikaisia ​​syöpähoitoja tai aiempia eturauhassyöpärokotteita, jotka ilmentävät TARP:tä tai ihmisen leukosyyttiantigeeniä (HLA) A2.
• Ei vaihtoehtoisia lääkkeitä, jotka muuttavat PSA:ta (esim. fytoestrogeenit ja palmetto). Huomautus: Potilaat, jotka saavat virtsaamisoireisiin liittyviä lääkkeitä, kuten Flomaxia tai 5-alfa-reduktaasin estäjiä (finasteridi ja dutasteridi) kroonisella vakaalla annoksella vähintään 3 kuukauden ajan, ovat sallittuja.

SUUNNITTELU:

• Tämä on satunnaistettu, prospektiivinen pilottitutkimus, joka koskee rokotusta villityypin (TARP27-35) ja epitooppitehostettujen (TARP29-37-9V) TARP-peptidien seoksella HLA-A*0201-potilailla, joilla on D0-vaiheen eturauhassyöpä.
• Rokotusta TARP-peptideillä, joihin on sekoitettu Montanide ISA 51 VG:n ja Sargramostimin kanssa syvällä ihonalaisella injektiolla, verrataan rokotukseen TARP-peptidipulssoiduilla autologisilla dendriittisoluilla (DC:t), jotka annetaan intradermaalisesti.
• Autologiset dendriittisolut kypsytetään perifeerisen veren monosyyteistä Sargramostimilla, interleukiini 4:llä (IL4), IFN-gammalla ja LPS:llä ja pulssitetaan villityypin ja epitooppitehostetuilla TARP-peptideillä.
• Afereesi suoritetaan kaikille potilaille viikoilla 0, 24, 48 ja 96.
• Satunnaistaminen ja määritys vastaanotetulle TARP-peptidirokotteelle, jossa on Montanide ISA 51 VG:tä ja Sargramostimia, joka annetaan syvällä ihonalaisella injektiolla tai TARP-peptidipulssoidulla autologisella DC:llä, jolle annetaan ID, suoritetaan viikolla 0.
• Kaikki potilaat saavat elävän, heikennetyn influenssarokotteen (FluMist), kun se on kausiluonteisesti saatavilla viikon 0 käynnin lopussa kontrollirokotteena sytotoksisten T-lymfosyyttivasteiden arvioimiseksi.
• TARP-peptidirokotteet annetaan kolmen viikon välein viikoilla 3, 6, 9, 12 ja 15, ja kuudes ja seitsemäs tehosteannos viikoilla 48 ja 96. Seuranta kestää 144 viikkoa tutkimuksen aikana.
• Kokeessa käytetään optimaalista 2-vaiheista suunnittelua, jonka kohteena on 10-40 % immunologinen vaste. Keräämme aluksi 9 potilasta kumpaankin käsivarteen. Jos 0-1 potilaalla kehittyy immunologinen vaste, muita potilaita ei oteta mukaan. Jos kahdelle tai useammalle näistä potilaista kehittyy immunologinen vaste, keräämme 11 lisäpotilasta, yhteensä enintään 20 potilasta kummassakin haarassa. Liiallista myrkyllisyyttä koskeva pysäytyssääntö sisällytetään.