Un estudio piloto de vacunación con péptido TARP mejorado con epítopo y células dendríticas pulsadas con péptido TARP en el tratamiento del cáncer de próstata en estadio D0

FONDO:

• La proteína del marco de lectura alternativo del receptor de células T (TARP) se expresa en tejido de cáncer de próstata normal y maligno y se encuentra en aproximadamente el 95% de las muestras de cáncer de próstata. TARP es inmunogénico y, por lo tanto, es un antígeno diana para la vacunación.
• La inmunogenicidad de los péptidos TARP se puede aumentar a través de la mejora del epítopo que se logra a través de sustituciones de aminoácidos que dan como resultado una mayor afinidad de unión al péptido.
• Dos epítopos peptídicos HLA-A*0201 TARP están asociados con la generación de respuestas catalíticas de células T: TARP27-35 y TARP29-37. La sustitución de Val por Leu en la posición 9 en TARP29-37 da como resultado un péptido con mayor afinidad de unión (TARP29-37-9V) que induce células T específicas de antígeno capaces de reconocer péptidos TARP de tipo salvaje y múltiples modificados. La afinidad del péptido TARP 27-35, correspondiente a un epítopo distinto pero superpuesto, es lo suficientemente alta como para que no se requiera potenciación.
• Los pacientes con cáncer de próstata en estadio D0 no tienen evidencia de enfermedad metastásica visceral u ósea, pero tienen niveles persistentemente elevados o en aumento del antígeno prostático específico (PSA) (progresión bioquímica) y tienen un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Dado que carecen de gran parte de la disfunción inmunitaria asociada con la alta carga tumoral característica de la enfermedad metastásica en etapa terminal, son una población ideal para estudiar la vacunación terapéutica para retrasar o prevenir la recurrencia y progresión de la enfermedad.
• Las células dendríticas (DC) son las células presentadoras de antígenos más potentes del sistema inmunitario y se están estudiando ampliamente para determinar su actividad antitumoral en un amplio espectro de pacientes con cáncer.
• Dado que el método óptimo para la inmunización terapéutica con vacunas peptídicas en pacientes con cáncer no está claro, la vacunación con péptidos TARP en adyuvante Montanide ISA 51 VG más Sargramostim se estudiará de forma aleatoria con células dendríticas (DC) autólogas pulsadas con péptido TARP en HLA. -A*0201 Pacientes con cáncer de próstata en estadio D0.

OBJETIVOS:

• Determinar la seguridad y la toxicidad del péptido TARP y la vacunación de células dendríticas pulsadas con péptido TARP en pacientes con cáncer de próstata en estadio D0.
• Determinar las respuestas inmunitarias de los linfocitos T a la vacunación con el péptido TARP con Montanide ISA 51 VG más Sargramostim o células dendríticas autólogas medidas mediante tinción con tetrámero, punto inmunoabsorbente ligado a enzimas interferón (IFN) gamma (ELISpot) y liberación de (51)Cr citotóxico Ensayos de linfocitos T (CTL).

ELEGIBILIDAD:

• Varones mayores de 18 años con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
• Debe haberse completado y recuperado de toda la terapia definitiva anterior (cirugía, braquiterapia, crioterapia o radioterapia) para el tumor primario u otra terapia local con intención definitiva.
• Enfermedad en estadio D0 con progresión bioquímica documentada documentada por aumento del PSA y sin evidencia de enfermedad metastásica mediante examen físico, tomografía computarizada (TC) o gammagrafía ósea.

• Tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSADT) mayor o igual a 3 meses y menor o igual a o igual a 15 meses:

  • Los pacientes deben tener más de o igual a 3 mediciones de PSA durante más de o igual a 3 meses.
  • El intervalo entre las mediciones de PSA debe ser mayor o igual a 4 semanas.
• Para pacientes que siguen radioterapia o crioterapia definitiva: un aumento en el PSA de > 2 ng/mL por encima del nadir (según los criterios de consenso del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG)-Sociedad Americana de Oncología de Radiación (ASSTRO)).
• Para pacientes después de una prostatectomía radical: 2 valores absolutos de PSA > 0,3 ng/ml (según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN)).
• Nivel de testosterona no castrado: mayor o igual a 50 ng/dL (se permite la terapia previa de privación de andrógenos (ADT); debe ser mayor o igual a 6 meses desde la última dosis de ADT).
• HLA-A*0201 positivo.
• Estado funcional: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 o Karnofsky 70-100% y expectativa de vida mayor o igual a 1 año.
• Hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL, glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 2500/mm(3), recuento absoluto de linfocitos (ALC) mayor o igual a 500/ mm(3), recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1000/mm(3), recuento de plaquetas mayor o igual a 100 000/mm(3) y tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) menor o igual a 1,5 veces superior límites de normalidad (ULN) a menos que reciba terapia anticoagulante clínicamente indicada; transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) inferior o igual a 2,5 veces el LSN, bilirrubina total inferior o igual a 1,5 veces el LSN; creatinina menor o igual a 1,5 veces el ULN y tasa de filtración glomerular estimada (TFG) tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mayor o igual a 60 ml/min.
• Hepatitis B y C negativos (a menos que el resultado sea consistente con una vacunación previa o una infección previa con recuperación completa); virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
• Sin uso de agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio o uso de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Ninguna otra terapia contra el cáncer concurrente o vacunas previas contra el cáncer de próstata que expresen TARP o antígeno leucocitario humano (HLA) A2.
• No se conocen medicamentos alternativos que alteren el PSA (p. fitoestrógenos y palma enana americana). Nota: se permiten pacientes que reciben medicamentos para síntomas urinarios como Flomax o inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasterida y dutasterida) en una dosis crónica estable durante al menos 3 meses.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

• Este es un estudio piloto, prospectivo y aleatorizado de vacunación con una mezcla de péptidos TARP de tipo salvaje (TARP27-35) y mejorado con epítopo (TARP29-37-9V) en pacientes HLA-A*0201 con cáncer de próstata en estadio D0.
• La vacunación con péptidos TARP mezclados con Montanide ISA 51 VG más Sargramostim administrados por inyección subcutánea profunda se comparará con la vacunación con células dendríticas autólogas (CD) pulsadas con péptido TARP administradas por vía intradérmica.
• Las células dendríticas autólogas se madurarán a partir de monocitos de sangre periférica con Sargramostim, interleucina 4 (IL4), IFN-gamma y LPS y se pulsarán con péptidos TARP de tipo salvaje y mejorados con epítopo.
• Se realizará aféresis a todos los pacientes en las semanas 0, 24, 48 y 96.
• La aleatorización y asignación a la vacuna de péptido TARP recibida con Montanide ISA 51 VG más Sargramostim administrada mediante inyección subcutánea profunda o CD autólogas con pulsos de péptido TARP administradas por vía intravenosa se realizarán en la semana 0.
• Todos los pacientes recibirán la vacuna viva atenuada contra la influenza (FluMist) cuando esté disponible estacionalmente al final de su visita de la semana 0 como vacuna de control para evaluar las respuestas de los linfocitos T citotóxicos.
• Las vacunas de péptido TARP se administrarán cada tres semanas en las semanas 3, 6, 9, 12 y 15, con una sexta y séptima dosis de refuerzo de la vacuna en las semanas 48 y 96. El seguimiento será hasta las 144 semanas de estudio.
• El ensayo utiliza un diseño óptimo de 2 etapas dirigido a una respuesta inmunológica entre el 10 y el 40 %. Inicialmente acumularemos 9 pacientes en cada brazo. Si 0-1 pacientes desarrollan una respuesta inmunológica, no se inscribirán más pacientes. Si 2 o más de estos pacientes desarrollan una respuesta inmunológica, acumularemos 11 pacientes adicionales para un total máximo de hasta 20 pacientes en cada brazo. Se incorporará una regla de suspensión por toxicidad excesiva.