用表位增强的 TARP 肽和 TARP 肽脉冲树突状细胞接种疫苗治疗 D0 期前列腺癌的初步研究

背景：

• T 细胞受体替代阅读框蛋白 (TARP) 在正常和恶性前列腺癌组织中均有表达，并且存在于大约 95% 的前列腺癌标本中。 TARP 具有免疫原性，因此是疫苗接种的靶抗原。
• TARP 肽的免疫原性可以通过表位增强来增强，这是通过导致肽结合亲和力增加的氨基酸取代实现的。
• 两个 HLA-A*0201 TARP 肽表位与催化性 T 细胞反应的产生相关：TARP27-35 和 TARP29-37。 在 TARP29-37 的第 9 位用 Val 取代 Leu，产生结合亲和力增加的肽 (TARP29-37-9V)，诱导能够识别野生型和多种修饰的 TARP 肽的抗原特异性 T 细胞。 对应于不同但重叠表位的 TARP 27-35 肽的亲和力足够高，不需要增强。
• D0 期前列腺癌患者没有内脏或骨转移性疾病的证据，但前列腺特异性抗原 (PSA) 水平持续升高或上升（生化进展），并且疾病进展的风险增加。 由于他们缺乏与终末期转移性疾病的高肿瘤负荷特征相关的大部分免疫功能障碍，因此他们是研究治疗性疫苗接种以减缓或预防疾病复发和进展的理想人群。
• 树突状细胞 (DC) 是免疫系统中最有效的抗原呈递细胞，并且正在广泛研究其在广谱癌症患者中的抗肿瘤活性。
• 由于在癌症患者中使用肽疫苗进行治疗性免疫的最佳方法尚不清楚，因此将以随机方式研究使用 Montanide ISA 51 VG 佐剂和 Sargramostim 中的 TARP 肽疫苗接种 HLA 中的自体 TARP 肽脉冲树突细胞 (DC) -A*0201 D0 期前列腺癌患者。

目标：

• 确定 TARP 肽和 TARP 肽脉冲树突状细胞疫苗接种在 D0 期前列腺癌患者中的安全性和毒性。
• 通过四聚体染色、干扰素 (IFN)-γ 酶联免疫吸收斑点 (ELISpot) 和 (51)Cr 释放细胞毒性来确定 T 淋巴细胞对使用 Montanide ISA 51 VG 加 Sargramostim 或自体树突状细胞接种 TARP 肽的免疫反应T 淋巴细胞 (CTL) 测定。

合格：

• 年龄大于或等于 18 岁且经组织学证实为前列腺腺癌的男性。
• 必须已经完成原发性肿瘤的所有先前确定性治疗（手术、近距离放射治疗、冷冻治疗或放疗）或其他确定性局部治疗并从中恢复。
• D0 期疾病，通过升高的 PSA 记录生化进展，并且通过体格检查、计算机断层扫描 (CT) 扫描或骨扫描没有转移性疾病的证据。

• 前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT) 大于或等于 3 个月且小于或等于或等于 15 个月：

  • 患者必须在大于或等于 3 个月内进行大于或等于 3 次 PSA 测量。
  • PSA 测量之间的间隔必须大于或等于 4 周。
• 对于接受根治性放射治疗或冷冻治疗的患者：PSA 升高超过最低点 > 2ng/mL（根据放射治疗肿瘤学组 (RTOG) - 美国放射肿瘤学会 (ASSTRO) 共识标准）。
• 对于根治性前列腺切除术后的患者：2 个 PSA 绝对值 > 0.3ng/ml（根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南）。
• 未阉割的睾酮水平：大于或等于 50 ng/dL（允许先前的雄激素剥夺疗法 (ADT)；自上次服用 ADT 以来必须大于或等于 6 个月）。
• HLA-A*0201 阳性。
• 绩效状态：东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-2 或 Karnofsky 70-100%，预期寿命大于或等于 1 年。
• 血红蛋白大于或等于 10.0 gm/dL，白细胞 (WBC) 大于或等于 2,500/mm(3)，绝对淋巴细胞计数 (ALC) 大于或等于 500/mm(3)，绝对中性粒细胞计数(ANC) 大于或等于 1,000/mm(3)，血小板计数大于或等于 100,000/mm(3)，并且凝血酶原时间 (PT)/部分凝血活酶时间 (PTT) 小于或等于上限值的 1.5 倍正常限值 (ULN)，除非接受临床指示的抗凝治疗；血清谷丙转氨酶（SGPT）/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（SGOT）小于或等于 ULN 的 2.5 倍，总胆红素小于或等于 ULN 的 1.5 倍；肌酐小于或等于 ULN 的 1.5 倍且估计肾小球滤过率 (GFR) 估计肾小球滤过率 (eGFR) 大于或等于 60 毫升/分钟。
• 乙型和丙型肝炎阴性（除非结果与先前接种疫苗或先前感染完全康复一致）；人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性。
• 研究登记后 4 周内未使用研究药物或研究进入后 8 周内未使用免疫抑制剂或免疫调节剂。
• 没有其他同时进行的抗癌治疗或先前的表达 TARP 或人类白细胞抗原 (HLA) A2 的前列腺癌疫苗。
• 没有已知的替代药物可以改变 PSA（例如 植物雌激素和锯棕榈）。 注意：接受慢性稳定剂量至少 3 个月的 Flomax 或 5-α 还原酶抑制剂（非那雄胺和度他雄胺）等泌尿系统症状药物治疗的患者是允许的。

学习规划：

• 这是一项针对 D0 期前列腺癌 HLA-A*0201 患者接种野生型 (TARP27-35) 和表位增强 (TARP29-37-9V) TARP 肽混合物的随机、前瞻性试验性研究。
• 将通过深层皮下注射施用的 TARP 肽与 Montanide ISA 51 VG 和 Sargramostim 混合的疫苗接种与皮内施用的 TARP 肽脉冲自体树突细胞 (DC) 的疫苗接种进行比较。
• 自体树突细胞将从外周血单核细胞中用沙格司亭、白细胞介素 4 (IL4)、IFN-γ 和 LPS 成熟，并用野生型和表位增强的 TARP 肽脉冲。
• 将在第 0、24、48 和 96 周对所有患者进行单采术。
• 将在第 0 周进行随机化和分配，以接受通过深皮下注射给予的含有 Montanide ISA 51 VG 加 Sargramostim 的 TARP 肽疫苗或给予 ID 的 TARP 肽脉冲自体 DC。
• 所有患者都将在第 0 周就诊结束时接种季节性减毒活流感疫苗 (FluMist) 作为对照疫苗，以评估细胞毒性 T 淋巴细胞反应。
• TARP 肽疫苗将在第 3、6、9、12 和 15 周每三周接种一次，并在第 48 周和第 96 周接种第六剂和第七剂加强剂疫苗。 随访将持续 144 周。
• 该试验采用最佳的两阶段设计，目标免疫反应在 10% 到 40% 之间。 我们最初将在每组中增加 9 名患者。 如果 0-1 名患者出现免疫反应，则不再招募其他患者。 如果这些患者中有 2 名或更多患者出现免疫反应，我们将再增加 11 名患者，每组最多 20 名患者。 将纳入过度毒性的停止规则。