Uno studio pilota sulla vaccinazione con peptide TARP potenziato dall'epitopo e cellule dendritiche pulsate con peptide TARP nel trattamento del cancro alla prostata in stadio D0

SFONDO:

• La proteina del frame di lettura alternata del recettore delle cellule T (TARP) è espressa dal tessuto del cancro alla prostata normale e maligno e si trova in circa il 95% dei campioni di cancro alla prostata. TARP è immunogenico e quindi è un antigene bersaglio per la vaccinazione.
• L'immunogenicità dei peptidi TARP può essere aumentata attraverso il potenziamento dell'epitopo che si ottiene attraverso sostituzioni di amminoacidi con conseguente aumento dell'affinità di legame del peptide.
• Due epitopi del peptide TARP HLA-A*0201 sono associati alla generazione di risposte catalitiche delle cellule T: TARP27-35 e TARP29-37. La sostituzione di Val per Leu in posizione 9 in TARP29-37, si traduce in un peptide con maggiore affinità di legame (TARP29-37-9V) che induce cellule T specifiche per l'antigene in grado di riconoscere i peptidi TARP wild type e multipli modificati. L'affinità del peptide TARP 27-35, corrispondente a un epitopo distinto ma sovrapposto, è sufficientemente elevata da non richiedere alcun potenziamento.
• I pazienti con cancro alla prostata in stadio D0 non hanno evidenza di malattia metastatica viscerale o ossea, ma hanno livelli di antigene prostatico specifico (PSA) persistentemente elevati o in aumento (progressione biochimica) e sono a maggior rischio di progressione della malattia. Poiché mancano gran parte della disfunzione immunitaria associata all'elevato carico tumorale caratteristico della malattia metastatica allo stadio terminale, sono una popolazione ideale in cui studiare la vaccinazione terapeutica per rallentare o prevenire la recidiva e la progressione della malattia.
• Le cellule dendritiche (DC) sono le più potenti cellule presentanti l'antigene del sistema immunitario e sono oggetto di studi approfonditi per l'attività antitumorale in un ampio spettro di pazienti oncologici.
• Poiché il metodo ottimale per l'immunizzazione terapeutica con vaccini peptidici nei pazienti con cancro non è chiaro, la vaccinazione con peptidi TARP in Montanide ISA 51 VG adiuvante più Sargramostim sarà studiata in modo randomizzato con cellule dendritiche (DC) autologhe pulsate da peptide TARP in HLA -A*0201 Pazienti con cancro alla prostata in stadio D0.

OBIETTIVI:

• Determinare la sicurezza e la tossicità del peptide TARP e della vaccinazione con cellule dendritiche pulsate da peptide TARP in pazienti con carcinoma prostatico in stadio D0.
• Determinare le risposte immunitarie dei linfociti T alla vaccinazione con peptide TARP con Montanide ISA 51 VG più Sargramostim o cellule dendritiche autologhe misurate mediante colorazione con tetramero, punto di assorbimento immunitario legato all'enzima interferone (IFN)-gamma (ELISpot) e (51) rilascio di Cr citotossico Analisi dei linfociti T (CTL).

ELEGGIBILITÀ:

• Maschi di età superiore o uguale a 18 anni con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
• Deve aver completato e essersi ripreso da tutte le precedenti terapie definitive (chirurgia, brachiterapia, crioterapia o radioterapia) per il tumore primario o altra terapia locale con intento definitivo.
• Malattia allo stadio D0 con progressione biochimica documentata documentata dall'aumento del PSA e nessuna evidenza di malattia metastatica all'esame obiettivo, alla tomografia computerizzata (TC) o alla scintigrafia ossea.

• Tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (PSADT) maggiore o uguale a 3 mesi e minore o uguale o uguale a 15 mesi:

  • I pazienti devono avere un numero maggiore o uguale a 3 misurazioni di PSA in un periodo maggiore o uguale a 3 mesi.
  • L'intervallo tra le misurazioni del PSA deve essere maggiore o uguale a 4 settimane.
• Per i pazienti sottoposti a radioterapia definitiva o crioterapia: un aumento del PSA > 2 ng/mL al di sopra del nadir (secondo i criteri di consenso del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)-American Society for Radiation Oncology (ASSTRO).
• Per i pazienti sottoposti a prostatectomia radicale: 2 valori assoluti di PSA > 0,3 ng/ml (secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Livello di testosterone non castrato: maggiore o uguale a 50 ng/dL (precedente terapia di deprivazione androgenica (ADT) consentita; deve essere maggiore o uguale a 6 mesi dall'ultima dose di ADT).
• HLA-A*0201 positivo.
• Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 o Karnofsky 70-100% e aspettativa di vita maggiore o uguale a 1 anno.
• Emoglobina maggiore o uguale a 10,0 gm/dL, globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 2.500/mm(3), conta assoluta dei linfociti (ALC) maggiore o uguale a 500/mm(3), conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.000/mm(3), conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000/mm(3) e tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) minore o uguale a 1,5 volte superiore limiti della norma (ULN) a meno che non si riceva una terapia anticoagulante clinicamente indicata; transaminasi glutammico piruvico sierica (SGPT)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) inferiore o uguale a 2,5 volte ULN, bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte ULN; creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte ULN e velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) maggiore o uguale a 60 ml/min.
• Negativo per epatite B e C (a meno che il risultato non sia coerente con una precedente vaccinazione o una precedente infezione con guarigione completa); virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo.
• Nessun uso di agenti sperimentali entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio o uso di agenti immunosoppressivi o immunomodulanti entro 8 settimane dall'ingresso nello studio.
• Nessun'altra terapia antitumorale concomitante o precedenti vaccini contro il cancro alla prostata che esprimono TARP o antigene leucocitario umano (HLA) A2.
• Nessun farmaco alternativo noto per alterare il PSA (ad es. fitoestrogeni e saw palmetto). Nota: sono ammessi i pazienti che ricevono farmaci per i sintomi urinari come Flomax o inibitori della 5-alfa reduttasi (finasteride e dutasteride) a una dose cronica stabile per almeno 3 mesi.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

• Questo è uno studio pilota randomizzato, prospettico, di vaccinazione con una miscela di peptidi TARP wild type (TARP27-35) e potenziati con epitopo (TARP29-37-9V) in pazienti HLA-A*0201 con carcinoma della prostata in stadio D0.
• La vaccinazione con peptidi TARP miscelati con Montanide ISA 51 VG più Sargramostim somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda sarà confrontata con la vaccinazione con cellule dendritiche autologhe (DC) pulsate con peptide TARP somministrate per via intradermica.
• Cellule dendritiche autologhe saranno maturate da monociti di sangue periferico con Sargramostim, interleuchina 4 (IL4), IFN-gamma e LPS e pulsate con peptidi TARP wild type ed epitope-enhanced.
• L'aferesi verrà eseguita su tutti i pazienti alle settimane 0, 24, 48 e 96.
• La randomizzazione e l'assegnazione al vaccino con peptide TARP ricevuto con Montanide ISA 51 VG più Sargramostim somministrato mediante iniezione sottocutanea profonda o DC autologhe pulsate con peptide TARP dato ID verrà eseguita alla settimana 0.
• Tutti i pazienti riceveranno il vaccino influenzale vivo attenuato (FluMist) quando disponibile stagionalmente alla fine della visita della settimana 0 come vaccino di controllo per valutare le risposte dei linfociti T citotossici.
• I vaccini del peptide TARP verranno somministrati ogni tre settimane alle settimane 3, 6, 9, 12 e 15, con una sesta e settima dose di richiamo di vaccino alla settimana 48 e 96. Il follow-up avverrà per 144 settimane di studio.
• Lo studio utilizza un disegno ottimale a 2 stadi mirato a una risposta immunologica compresa tra il 10 e il 40%. Inizialmente accumuleremo 9 pazienti in ciascun braccio. Se 0-1 pazienti sviluppano una risposta immunologica, non verranno arruolati altri pazienti. Se 2 o più di questi pazienti sviluppano una risposta immunologica, accumuleremo 11 pazienti aggiuntivi per un totale massimo di 20 pazienti in ciascun braccio. Verrà incorporata una regola di arresto per eccessiva tossicità.