D0기 전립선암 치료에서 에피토프 강화 TARP 펩티드 및 TARP 펩티드 펄스 수지상 세포를 사용한 백신 접종의 파일럿 연구

배경:

• T 세포 수용체 대체 판독 프레임 단백질(TARP)은 정상 및 악성 전립선암 조직 모두에서 발현되며 전립선암 표본의 약 95%에서 발견됩니다. TARP는 면역원성이므로 백신 접종을 위한 표적 항원입니다.
• TARP 펩타이드의 면역원성은 증가된 펩타이드 결합 친화성을 초래하는 아미노산 치환을 통해 달성되는 에피토프 향상을 통해 증가될 수 있습니다.
• 2개의 HLA-A*0201 TARP 펩티드 에피토프는 촉매 T 세포 반응의 생성과 관련이 있습니다: TARP27-35 및 TARP29-37. TARP29-37의 위치 9에서 Leu에 대한 Val의 치환은 야생형 및 다중 변형 TARP 펩티드를 인식할 수 있는 항원 특이적 T 세포를 유도하는 증가된 결합 친화도(TARP29-37-9V)를 갖는 펩티드를 초래합니다. 뚜렷하지만 겹치는 에피토프에 해당하는 TARP 27-35 펩타이드의 친화력은 강화가 필요하지 않을 정도로 충분히 높습니다.
• D0기 전립선암 환자는 내장 또는 뼈 전이성 질환의 증거가 없지만 전립선 특이 항원(PSA) 수치가 지속적으로 상승하거나 상승(생화학적 진행)하고 질병 진행 위험이 증가합니다. 그들은 말기 전이성 질환의 높은 종양 부하 특성과 관련된 면역 기능 장애가 많이 없기 때문에 질병 재발 및 진행을 늦추거나 예방하기 위한 치료 백신을 연구하기에 이상적인 집단입니다.
• 수지상 세포(DC)는 면역계의 가장 강력한 항원 제시 세포이며 광범위한 암 환자에서 항종양 활성에 대해 광범위하게 연구되고 있습니다.
• 암 환자에서 펩타이드 백신을 사용한 치료 면역화를 위한 최적의 방법이 불분명하기 때문에 Montanide ISA 51 VG 보조제와 Sargramostim의 TARP 펩타이드 백신 접종은 HLA에서 자가, TARP 펩타이드 펄스 수지상 세포(DC)를 사용하여 무작위 방식으로 연구될 것입니다. -A*0201 D0기 전립선암 환자.

목표:

• D0기 전립선암 환자에서 TARP 펩티드 및 TARP 펩티드 펄스 수지상 세포 백신접종의 안전성과 독성을 결정합니다.
• 테트라머 염색, 인터페론(IFN)-감마 효소 결합 면역 흡수점(ELISpot) 및 (51)Cr 방출 세포독성으로 측정된 Montanide ISA 51 VG + Sargramostim 또는 자가 수지상 세포로 TARP 펩타이드 백신 접종에 대한 T-림프구 면역 반응을 결정합니다. T 림프구(CTL) 분석.

적임:

• 조직학적으로 확인된 전립선 선암종을 가진 18세 이상의 남성.
• 원발성 종양에 대한 이전의 모든 결정적 치료(수술, 근접 치료, 냉동 요법 또는 방사선 요법) 또는 기타 결정적인 국소 치료를 완료하고 회복해야 합니다.
• 상승하는 PSA에 의해 문서화된 생화학적 진행이 기록되고 신체 검사, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 또는 뼈 스캔에 의해 전이성 질환의 증거가 없는 D0기 질환.

• 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT) 3개월 이상 15개월 이하:

  • 환자는 3개월 이상에 걸쳐 PSA 측정치가 3회 이상이어야 합니다.
  • PSA 측정 간격은 4주 이상이어야 합니다.
• 최종 방사선 요법 또는 냉동 요법을 따르는 환자의 경우: PSA가 천저보다 > 2ng/mL 상승(방사선 치료 종양학 그룹(RTOG)-미국 방사선 종양학 협회(ASSTRO) 합의 기준에 따름).
• 근치적 전립선 절제술을 받은 환자의 경우: 2 절대 PSA 값 > 0.3ng/ml(NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 지침에 따름).
• 비거세 테스토스테론 수치: 50 ng/dL 이상(이전 안드로겐 차단 요법(ADT) 허용, 마지막 ADT 투여 후 6개월 이상이어야 함).
• HLA-A*0201 양성.
• 수행 상태: Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 0-2 또는 Karnofsky 70-100% 및 기대 수명 1년 이상.
• 헤모글로빈 10.0gm/dL 이상, 백혈구(WBC) 2,500/mm(3) 이상, 절대 림프구 수(ALC) 500/mm(3) 이상, 절대 호중구 수 (ANC) 1,000/mm(3) 이상, 혈소판 수 100,000/mm(3) 이상, 프로트롬빈 시간(PT)/부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 1.5배 이하 임상적으로 지시된 항응고 요법을 받지 않는 한 정상 한계(ULN); ULN의 2.5배 이하, ULN의 1.5배 이하의 총 빌리루빈; ULN의 1.5배 이하의 크레아티닌 및 추정 사구체 여과율(GFR) 추정 사구체 여과율(eGFR)이 60 ml/min 이상입니다.
• B형 및 C형 간염 음성(결과가 이전 백신 접종 또는 이전 감염과 완전히 회복된 것과 일치하지 않는 한) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 음성.
• 연구 등록 4주 이내에 연구용 제제를 사용하지 않거나 연구 등록 8주 이내에 면역억제제 또는 면역조절제를 사용하지 않습니다.
• 다른 동시 항암 요법 또는 TARP 또는 인간 백혈구 항원(HLA) A2를 발현하는 이전 전립선암 백신이 없습니다.
• PSA를 변경하는 것으로 알려진 대체 약물 없음(예: 식물성 에스트로겐 및 쏘팔메토). 참고: Flomax 또는 5-알파 환원 효소 억제제(피나스테리드 및 두타스테리드)와 같은 비뇨기 증상에 대해 최소 3개월 동안 만성적 안정 용량으로 약물을 투여받는 환자는 허용됩니다.

연구 설계:

• 이것은 D0기 전립선암이 있는 HLA-A*0201 환자에서 야생형(TARP27-35) 및 에피토프 강화(TARP29-37-9V) TARP 펩타이드의 혼합물을 사용한 백신 접종의 무작위, 전향적, 파일럿 연구입니다.
• 심부 피하 주사로 투여되는 Montanide ISA 51 VG + Sargramostim과 혼합된 TARP 펩티드로의 백신접종은 피내로 투여되는 TARP 펩티드 펄스 자가 수지상 세포(DC)로의 백신접종과 비교될 것입니다.
• 자가 수지상 세포는 Sargramostim, 인터루킨 4(IL4), IFN-감마 및 LPS로 말초 혈액 단핵구에서 성숙되고 야생형 및 에피토프 강화 TARP 펩티드로 펄스됩니다.
• 성분채집술은 0주, 24주, 48주 및 96주차에 모든 환자에게 시행됩니다.
• Montanide ISA 51 VG + 심부 피하 주사로 제공되는 Sargramostim 또는 ID가 부여된 TARP 펩타이드-펄스 자가 DC로 제공된 TARP 펩타이드 백신에 대한 무작위화 및 할당이 0주차에 수행될 것입니다.
• 모든 환자는 세포독성 T 림프구 반응을 평가하기 위한 대조군 백신으로서 방문 0주의 마지막에 계절적으로 이용 가능한 약독화 인플루엔자 생백신(FluMist)을 받게 됩니다.
• TARP 펩타이드 백신은 3주마다 3주차, 6주차, 9주차, 12주차, 15주차에 접종하고 48주차와 96주차에는 6차 및 7차 추가접종을 합니다. 후속 조치는 연구에서 144주 동안 진행될 것입니다.
• 시험은 10~40% 사이의 면역학적 반응을 목표로 하는 최적의 2단계 디자인을 사용합니다. 우리는 처음에 각 부문에서 9명의 환자를 모을 것입니다. 0-1명의 환자가 면역학적 반응을 나타내면 더 이상 환자를 등록하지 않습니다. 이들 환자 중 2명 이상이 면역학적 반응을 보이는 경우, 각 군에서 최대 총 20명의 환자에 대해 11명의 추가 환자가 발생합니다. 과도한 독성에 대한 중지 규칙이 통합됩니다.