Eine Pilotstudie zur Impfung mit epitopverstärktem TARP-Peptid und TARP-Peptid-gepulsten dendritischen Zellen bei der Behandlung von Prostatakrebs im Stadium D0

HINTERGRUND:

• Das T-Zell-Rezeptor-Alternate-Reading-Frame-Protein (TARP) wird sowohl von normalem als auch von bösartigem Prostatakrebsgewebe exprimiert und kommt in etwa 95 % der Prostatakrebsproben vor. TARP ist immunogen und daher ein Zielantigen für die Impfung.
• Die Immunogenität von TARP-Peptiden kann durch Epitopverstärkung gesteigert werden, die durch Aminosäuresubstitutionen erreicht wird, was zu einer erhöhten Peptidbindungsaffinität führt.
• Zwei HLA-A*0201-TARP-Peptidepitope sind mit der Erzeugung katalytischer T-Zell-Antworten verbunden: TARP27-35 und TARP29-37. Der Austausch von Leu durch Val an Position 9 in TARP29-37 führt zu einem Peptid mit erhöhter Bindungsaffinität (TARP29-37-9V), das Antigen-spezifische T-Zellen induziert, die in der Lage sind, Wildtyp- und mehrfach modifizierte TARP-Peptide zu erkennen. Die Affinität des TARP 27-35-Peptids, das einem bestimmten, aber überlappenden Epitop entspricht, ist hoch genug, dass keine Verstärkung erforderlich war.
• Patienten mit Prostatakrebs im Stadium D0 weisen keine Anzeichen einer viszeralen oder knöchernen Metastasierung auf, weisen jedoch anhaltend erhöhte oder ansteigende Werte des prostataspezifischen Antigens (PSA) auf (biochemische Progression) und haben ein erhöhtes Risiko für eine Krankheitsprogression. Da ihnen ein Großteil der Immunschwäche fehlt, die mit der hohen Tumorlast verbunden ist, die für metastasierende Erkrankungen im Endstadium charakteristisch ist, sind sie eine ideale Population für die Erforschung therapeutischer Impfungen, um das Wiederauftreten und Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu verhindern.
• Dendritische Zellen (DC) sind die wirksamsten Antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems und werden eingehend auf ihre Antitumoraktivität bei einem breiten Spektrum von Krebspatienten untersucht.
• Da die optimale Methode zur therapeutischen Immunisierung mit Peptidimpfstoffen bei Krebspatienten unklar ist, wird die Impfung mit TARP-Peptiden in Montanide ISA 51 VG-Adjuvans plus Sargramostim randomisiert mit autologen, TARP-Peptid-gepulsten dendritischen Zellen (DCs) in HLA untersucht -A*0201 Patienten mit Prostatakrebs im Stadium D0.

ZIELE:

• Bestimmen Sie die Sicherheit und Toxizität der Impfung mit TARP-Peptid und TARP-Peptid-gepulsten dendritischen Zellen bei Patienten mit Prostatakrebs im Stadium D0.
• Bestimmen Sie die T-Lymphozyten-Immunantworten auf die TARP-Peptidimpfung mit Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim oder autologen dendritischen Zellen, gemessen durch Tetramerfärbung, Interferon (IFN)-Gamma-Enzym-gebundener immunabsorbierender Fleck (ELISpot) und (51)Cr-Freisetzung zytotoxisch Tests auf T-Lymphozyten (CTL).

Teilnahmeberechtigung:

• Männer ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom der Prostata.
• Muss alle vorherigen definitiven Therapien (Operation, Brachytherapie, Kryotherapie oder Strahlentherapie) für den Primärtumor oder andere definitive lokale Therapien abgeschlossen und erholt haben.
• Krankheit im Stadium D0 mit dokumentierter biochemischer Progression, dokumentiert durch steigenden PSA-Wert und ohne Anzeichen einer metastatischen Erkrankung durch körperliche Untersuchung, Computertomographie (CT) oder Knochenscan.

• Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) größer oder gleich 3 Monate und kleiner oder gleich oder gleich 15 Monate:

  • Bei den Patienten müssen mindestens 3 PSA-Werte über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten gemessen werden.
  • Der Abstand zwischen den PSA-Messungen muss mindestens 4 Wochen betragen.
• Für Patienten nach definitiver Strahlentherapie oder Kryotherapie: ein Anstieg des PSA um > 2 ng/ml über den Nadir (gemäß den Konsenskriterien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) und der American Society for Radiation Oncology (ASSTRO).)
• Für Patienten nach radikaler Prostatektomie: 2 absolute PSA-Werte > 0,3 ng/ml (gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Testosteronspiegel bei Nichtkastrierten: größer oder gleich 50 ng/dl (vorherige Androgenentzugstherapie (ADT) zulässig; muss seit der letzten ADT-Dosis mindestens 6 Monate zurückliegen).
• HLA-A*0201 positiv.
• Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 oder Karnofsky 70-100 % und Lebenserwartung größer oder gleich 1 Jahr.
• Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dl, weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 2.500/mm(3), absolute Lymphozytenzahl (ALC) größer oder gleich 500/mm(3), absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.000/mm(3), Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm(3) und Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen darüber Grenzwerte des Normalwerts (ULN), es sei denn, Sie erhalten eine klinisch indizierte Antikoagulanzientherapie; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen ULN, Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN; Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen ULN und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min.
• Hepatitis B- und C-negativ (es sei denn, das Ergebnis stimmt mit einer vorherigen Impfung oder einer früheren Infektion mit vollständiger Genesung überein); Humanes Immundefizienzvirus (HIV) negativ.
• Keine Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen nach Studieneinschluss oder Verwendung von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Mitteln innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt.
• Keine andere gleichzeitige Krebstherapie oder vorherige Prostatakrebsimpfung, die TARP oder humanes Leukozytenantigen (HLA) A2 exprimiert.
• Keine alternativen Medikamente bekannt, die den PSA verändern (z. B. Phytoöstrogene und Sägepalme). Hinweis: Patienten, die Medikamente gegen Harnwegsbeschwerden wie Flomax oder 5-Alpha-Reduktasehemmer (Finasterid und Dutasterid) in einer chronisch stabilen Dosis über mindestens 3 Monate erhalten, sind zugelassen.

STUDIENDESIGN:

• Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, prospektive Pilotstudie zur Impfung mit einer Mischung aus Wildtyp- (TARP27-35) und Epitop-verstärkten (TARP29-37-9V) TARP-Peptiden bei HLA-A*0201-Patienten mit Prostatakrebs im Stadium D0.
• Die Impfung mit TARP-Peptiden, gemischt mit Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim, verabreicht durch tiefe subkutane Injektion, wird mit der Impfung mit TARP-Peptid-gepulsten autologen dendritischen Zellen (DCs) verglichen, die intradermal verabreicht werden.
• Autologe dendritische Zellen werden aus peripheren Blutmonozyten mit Sargramostim, Interleukin 4 (IL4), IFN-gamma und LPS gereift und mit Wildtyp- und Epitop-verstärkten TARP-Peptiden gepulst.
• Bei allen Patienten wird in den Wochen 0, 24, 48 und 96 eine Apherese durchgeführt.
• Die Randomisierung und Zuordnung zum erhaltenen TARP-Peptid-Impfstoff mit Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim, verabreicht durch tiefe subkutane Injektion oder TARP-Peptid-gepulste autologe DCs mit ID, erfolgt in Woche 0.
• Alle Patienten erhalten einen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (FluMist), sofern saisonal verfügbar, ganz am Ende ihres Besuchs in Woche 0 als Kontrollimpfstoff zur Beurteilung der zytotoxischen T-Lymphozyten-Reaktionen.
• TARP-Peptid-Impfstoffe werden alle drei Wochen in den Wochen 3, 6, 9, 12 und 15 verabreicht, mit einer sechsten und siebten Auffrischimpfung in den Wochen 48 und 96. Die Nachbeobachtung dauert 144 Studienwochen.
• Die Studie verwendet ein optimales zweistufiges Design, das auf eine immunologische Reaktion zwischen 10 und 40 % abzielt. Wir werden zunächst 9 Patienten in jeden Arm aufnehmen. Wenn 0-1 Patienten eine immunologische Reaktion entwickeln, werden keine weiteren Patienten aufgenommen. Wenn zwei oder mehr dieser Patienten eine immunologische Reaktion entwickeln, werden wir 11 zusätzliche Patienten für eine maximale Gesamtzahl von bis zu 20 Patienten in jedem Arm aufnehmen. Es wird eine Stoppregel für übermäßige Toxizität aufgenommen.