En pilotstudie av vaccination med epitopförstärkt TARP-peptid och TARP-peptidpulsade dendritiska celler vid behandling av prostatacancer i stadium D0

BAKGRUND:

• T-cellsreceptorprotein för alternativ läsram (TARP) uttrycks av både normal och malign prostatacancervävnad och finns i cirka 95 % av prostatacancerproverna. TARP är immunogent och är därför ett målantigen för vaccination.
• Immunogeniciteten hos TARP-peptider kan förstärkas genom epitopförstärkning som uppnås genom aminosyrasubstitutioner som resulterar i ökad peptidbindningsaffinitet.
• Två HLA-A*0201 TARP-peptidepitoper är associerade med generering av katalytiska T-cellssvar: TARP27-35 och TARP29-37. Substitution av Val för Leu i position 9 i TARP29-37, resulterar i en peptid med ökad bindningsaffinitet (TARP29-37-9V) som inducerar antigenspecifika T-celler som kan känna igen vildtyps- och multipla modifierade TARP-peptider. Affiniteten för TARP 27-35-peptiden, motsvarande en distinkt men överlappande epitop, är tillräckligt hög för att ingen förstärkning krävdes.
• Stadium D0 prostatacancerpatienter har inga tecken på visceral eller benmetastaserande sjukdom men har ihållande förhöjda eller stigande prostataspecifika antigennivåer (PSA) (biokemisk progression) och löper ökad risk för sjukdomsprogression. Eftersom de saknar mycket av den immundysfunktion som är förknippad med den höga tumörbördan som är karakteristisk för metastaserande sjukdom i slutstadiet, är de en idealisk population för att studera terapeutisk vaccination för att bromsa eller förhindra sjukdomsåterfall och progression.
• Dendritiska celler (DC) är de mest potenta antigenpresenterande cellerna i immunsystemet och studeras omfattande för antitumöraktivitet i ett brett spektrum av cancerpatienter.
• Eftersom den optimala metoden för terapeutisk immunisering med peptidvaccin hos patienter med cancer är oklar, kommer vaccination med TARP-peptider i Montanide ISA 51 VG-adjuvans plus Sargramostim att studeras på ett randomiserat sätt med autologa, TARP-peptidpulsade dendritiska celler (DCs) i HLA -A*0201 Stadium D0 prostatacancerpatienter.

MÅL:

• Bestäm säkerheten och toxiciteten för TARP-peptid- och TARP-peptidpulsad dendritiska cellvaccination hos patienter med stadium D0 prostatacancer.
• Bestäm T-lymfocyternas immunsvar mot TARP-peptidvaccination med Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim eller autologa dendritiska celler mätt med tetramerfärgning, interferon (IFN)-gamma-enzymkopplad immunabsorberande fläck (ELISpot) och (51)Cr-frisättning cytotoxisk T-lymfocytanalyser (CTL).

BEHÖRIGHET:

• Hanar äldre än eller lika med 18 år med histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata.
• Måste ha genomfört och återhämtat sig från all tidigare definitiv terapi (kirurgi, brachyterapi, kryoterapi eller strålbehandling) för den primära tumören eller annan lokal terapi med definitiv avsikt.
• Sjukdom i stadium D0 med dokumenterad biokemisk progression dokumenterad av stigande PSA och inga tecken på metastaserande sjukdom genom fysisk undersökning, datortomografi (CT) eller benskanning.

• Prostataspecifik antigenfördubblingstid (PSADT) större än eller lika med 3 månader och mindre än eller lika med eller lika med 15 månader:

  • Patienterna måste ha mer än eller lika med 3 PSA-mätningar under mer än eller lika med 3 månader.
  • Intervallet mellan PSA-mätningar måste vara större än eller lika med 4 veckor.
• För patienter som följer definitiv strålbehandling eller kryoterapi: en ökning av PSA med > 2 ng/ml över nadir (enligt konsensuskriterier för Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)-American Society for Radiation Oncology (ASSTRO).
• För patienter efter radikal prostatektomi: 2 absoluta PSA-värden > 0,3 ng/ml (enligt riktlinjer från National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Icke-kastratnivå av testosteron: högre än eller lika med 50 ng/dL (tidigare androgenberövande terapi (ADT) tillåten; måste vara större än eller lika med 6 månader sedan senaste dosen av ADT).
• HLA-A*0201 positiv.
• Prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 eller Karnofsky 70-100 % och förväntad livslängd större än eller lika med 1 år.
• Hemoglobin större än eller lika med 10,0 gm/dL, vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 2 500/mm(3), absolut antal lymfocyter (ALC) större än eller lika med 500/mm(3), absolut antal neutrofiler (ANC) större än eller lika med 1 000/mm(3), trombocytantal större än eller lika med 100 000/mm(3) och protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 1,5 gånger övre normala gränser (ULN) såvida man inte får kliniskt indikerad antikoagulantbehandling; serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT)/serum glutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT) mindre än eller lika med 2,5 gånger ULN, totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN; kreatinin mindre än eller lika med 1,5 gånger ULN och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) större än eller lika med 60 ml/min.
• Hepatit B och C negativ (såvida inte resultatet överensstämmer med tidigare vaccination eller tidigare infektion med fullständig återhämtning); humant immunbristvirus (HIV) negativt.
• Ingen användning av prövningsmedel inom 4 veckor efter studieregistreringen eller användning av immunsuppressiva eller immunmodulerande medel inom 8 veckor från studiestart.
• Ingen annan samtidig anticancerterapi eller tidigare prostatacancervaccin som uttrycker TARP eller humant leukocytantigen (HLA) A2.
• Inga alternativa mediciner kända för att förändra PSA (t. fytoöstrogener och sågpalmetto). Obs: Patienter som får mediciner för urinvägssymtom som Flomax eller 5-alfa-reduktashämmare (finasterid och dutasterid) på en kronisk stabil dos i minst 3 månader är tillåtna.

STUDERA DESIGN:

• Detta är en randomiserad, prospektiv pilotstudie av vaccination med en blandning av vildtyp (TARP27-35) och epitopförstärkta (TARP29-37-9V) TARP-peptider i HLA-A*0201-patienter med stadium D0 prostatacancer.
• Vaccination med TARP-peptider blandade med Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim administrerad genom djup subkutan injektion kommer att jämföras med vaccination med TARP-peptidpulsade autologa dendritiska celler (DCs) administrerade intradermalt.
• Autologa dendritiska celler kommer att mogna från perifera blodmonocyter med Sargramostim, interleukin 4 (IL4), IFN-gamma och LPS och pulsas med vildtyps- och epitopförstärkta TARP-peptider.
• Aferes kommer att utföras på alla patienter i veckorna 0, 24, 48 och 96.
• Randomisering och tilldelning till erhållet TARP-peptidvaccin med Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim givet genom djup subkutan injektion eller TARP-peptidpulsade autologa DCs som ges ID kommer att utföras vecka 0.
• Alla patienter kommer att få levande, försvagat influensavaccin (FluMist) när det är säsongsmässigt tillgängligt i slutet av deras vecka 0-besök som kontrollvaccin för att utvärdera cytotoxiska T-lymfocytsvar.
• TARP-peptidvaccin kommer att administreras var tredje vecka vid vecka 3, 6, 9, 12 och 15, med en sjätte och sjunde boosterdos av vaccin vid vecka 48 och 96. Uppföljning kommer att vara under 144 veckor på studier.
• Försöket använder en optimal 2-stegsdesign som riktar in sig på ett immunologiskt svar mellan 10 och 40 %. Vi kommer initialt att samla 9 patienter i varje arm. Om 0-1 patienter utvecklar ett immunologiskt svar, kommer inga ytterligare patienter att registreras. Om 2 eller fler av dessa patienter utvecklar ett immunologiskt svar kommer vi att samla ytterligare 11 patienter för maximalt totalt upp till 20 patienter i varje arm. En stoppregel för överdriven toxicitet kommer att införlivas.