Пилотное исследование вакцинации пептидом TARP, усиленным эпитопом, и дендритными клетками, импульсно-импульсными пептидом TARP, при лечении рака предстательной железы на стадии D0

ФОН:

• Белок альтернативной рамки считывания Т-клеточного рецептора (TARP) экспрессируется как нормальной, так и злокачественной тканью рака предстательной железы и обнаруживается примерно в 95% образцов рака предстательной железы. TARP является иммуногенным и, следовательно, является антигеном-мишенью для вакцинации.
• Иммуногенность пептидов TARP может быть усилена за счет усиления эпитопа, которое достигается за счет аминокислотных замен, приводящих к увеличению аффинности связывания пептида.
• Два эпитопа пептида HLA-A*0201 TARP связаны с генерацией каталитических Т-клеточных ответов: TARP27-35 и TARP29-37. Замена Val на Leu в положении 9 в TARP29-37 приводит к пептиду с повышенной аффинностью связывания (TARP29-37-9V), который индуцирует антигенспецифические Т-клетки, способные распознавать дикий тип и несколько модифицированных пептидов TARP. Аффинность пептида TARP 27-35, соответствующего отдельному, но перекрывающемуся эпитопу, достаточно высока, поэтому усиление не требуется.
• У пациентов с раком предстательной железы стадии D0 нет признаков висцерального или костного метастазирования, но они имеют постоянно повышенный или повышающийся уровень простат-специфического антигена (ПСА) (биохимическое прогрессирование) и имеют повышенный риск прогрессирования заболевания. Поскольку у них отсутствует большая часть иммунной дисфункции, связанной с высокой опухолевой нагрузкой, характерной для терминальной стадии метастатического заболевания, они являются идеальной популяцией для изучения терапевтической вакцинации для замедления или предотвращения рецидива и прогрессирования заболевания.
• Дендритные клетки (ДК) являются наиболее мощными антигенпрезентирующими клетками иммунной системы и широко изучаются на предмет их противоопухолевой активности у широкого спектра онкологических больных.
• Поскольку оптимальный метод терапевтической иммунизации пептидными вакцинами у больных раком неясен, вакцинация пептидами TARP в адъюванте Montanide ISA 51 VG плюс сарграмостим будет изучаться рандомизированным образом с использованием аутологичных дендритных клеток (ДК) с импульсом пептида TARP в HLA. -A*0201 Пациенты с раком предстательной железы стадии D0.

ЦЕЛИ:

• Определить безопасность и токсичность пептида TARP и вакцинации дендритных клеток с импульсным пептидом TARP у пациентов с раком предстательной железы стадии D0.
• Определить иммунный ответ Т-лимфоцитов на вакцинацию пептидом TARP с помощью Montanide ISA 51 VG плюс сарграмостим или аутологичные дендритные клетки, измеренные с помощью окрашивания тетрамером, интерферон-гамма-фермент-связанного иммунного абсорбирующего пятна (ELISpot) и высвобождения (51)Cr цитотоксического Анализ Т-лимфоцитов (CTL).

ПРИЕМЛЕМОСТЬ:

• Мужчины старше 18 лет с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы.
• Должен быть завершен и восстановлен после всех предшествующих радикальных методов лечения (хирургия, брахитерапия, криотерапия или лучевая терапия) первичной опухоли или другого радикального местного лечения.
• Заболевание стадии D0 с документально подтвержденным биохимическим прогрессированием, подтвержденным повышением уровня ПСА, и отсутствием признаков метастатического заболевания при физикальном обследовании, компьютерной томографии (КТ) или сканировании костей.

• Время удвоения простатспецифического антигена (PSADT) больше или равно 3 месяцам и меньше или равно или равно 15 месяцам:

  • Пациенты должны иметь более или равное 3 измерениям ПСА в течение более или равного 3 месяцам.
  • Интервал между измерениями ПСА должен быть больше или равен 4 неделям.
• Для пациентов после окончательной лучевой терапии или криотерапии: повышение уровня ПСА > 2 нг/мл выше надира (в соответствии с согласованными критериями Группы лучевой терапии и онкологии (RTOG) и Американского общества радиационной онкологии (ASSTRO)).
• Для пациентов после радикальной простатэктомии: 2 абсолютных значения ПСА > 0,3 нг/мл (в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN)).
• Некастрационный уровень тестостерона: больше или равен 50 нг/дл (разрешена предшествующая андрогенная депривация (ADT); должно быть больше или равно 6 месяцам с момента последней дозы ADT).
• HLA-A*0201 положительный.
• Статус эффективности: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2 или Karnofsky 70-100% и ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 1 году.
• Гемоглобин больше или равен 10,0 г/мм3, лейкоциты больше или равен 2500/мм3, абсолютное количество лимфоцитов (ALC) больше или равно 500/мм3, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) больше или равно 1000/мм(3), количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мм(3) и протромбиновое время (PT)/частичное тромбопластиновое время (PTT) меньше или равно 1,5 раза выше пределы нормы (ВГН), если не проводится антикоагулянтная терапия по клиническим показаниям; сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) меньше или равна 2,5 раза ВГН, общий билирубин меньше или равна 1,5 раза ВГН; креатинин меньше или равен 1,5 раза ВГН и расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) больше или равна 60 мл/мин.
• Гепатит B и C отрицательный (если результат не согласуется с предшествующей вакцинацией или предшествующей инфекцией с полным выздоровлением); вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) отрицательный.
• Отсутствие использования исследуемых препаратов в течение 4 недель после включения в исследование или использование иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов в течение 8 недель после включения в исследование.
• Никакой другой одновременной противоопухолевой терапии или предшествующих вакцин против рака простаты, экспрессирующих TARP или человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) A2.
• Нет известных альтернативных лекарств, влияющих на уровень ПСА (например, фитоэстрогены и пальметто). Примечание: допускаются пациенты, получающие лекарства от симптомов мочеиспускания, такие как Flomax или ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид и дутастерид) в постоянной стабильной дозе в течение не менее 3 месяцев.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Это рандомизированное проспективное пилотное исследование вакцинации смесью пептидов TARP дикого типа (TARP27-35) и усиленных эпитопом (TARP29-37-9V) у пациентов с раком простаты HLA-A*0201 на стадии D0.
• Вакцинация пептидами TARP, смешанными с Montanide ISA 51 VG плюс сарграмостим, вводимая путем глубокой подкожной инъекции, будет сравниваться с вакцинацией аутологичными дендритными клетками (DC), подвергнутыми импульсному воздействию пептида TARP, которые вводятся внутрикожно.
• Аутологичные дендритные клетки будут созревать из моноцитов периферической крови с сарграмостимом, интерлейкином 4 (IL4), IFN-gamma и LPS и подвергнуты импульсной обработке пептидами TARP дикого типа и усиленными эпитопами.
• Аферез будет проводиться всем пациентам на 0, 24, 48 и 96 неделе.
• Рандомизация и назначение пептидной вакцины TARP с Montanide ISA 51 VG плюс сарграмостим, вводимые путем глубокой подкожной инъекции, или аутологичные ДК с импульсным пептидом TARP, вводимые внутрикожно, будут выполняться на неделе 0.
• Все пациенты получат живую аттенуированную противогриппозную вакцину (FluMist), когда она будет доступна в сезон, в самом конце визита на неделе 0 в качестве контрольной вакцины для оценки реакции цитотоксических Т-лимфоцитов.
• Вакцины TARP Peptide будут вводиться каждые три недели на 3, 6, 9, 12 и 15 неделе с шестой и седьмой бустерной дозой вакцины на 48 и 96 неделе. Последующее наблюдение будет через 144 недели обучения.
• В исследовании используется оптимальная двухэтапная схема, нацеленная на иммунологический ответ от 10 до 40%. Сначала мы наберем по 9 пациентов в каждую группу. Если у 0-1 пациентов разовьется иммунологический ответ, то дальнейшие пациенты не будут включены в исследование. Если у 2 или более из этих пациентов разовьется иммунологический ответ, мы добавим 11 дополнительных пациентов, максимально до 20 пациентов в каждой группе. Будет включено правило остановки при чрезмерной токсичности.