Une étude pilote sur la vaccination avec des cellules dendritiques pulsées par le peptide TARP renforcé par un épitope et le peptide TARP dans le traitement du cancer de la prostate au stade D0

ARRIÈRE-PLAN:

• La protéine du cadre de lecture alternatif du récepteur des lymphocytes T (TARP) est exprimée par les tissus cancéreux de la prostate normaux et malins et se trouve dans environ 95 % des échantillons de cancer de la prostate. TARP est immunogène et est donc un antigène cible pour la vaccination.
• L'immunogénicité des peptides TARP peut être augmentée par l'amélioration de l'épitope qui est obtenue par des substitutions d'acides aminés résultant en une affinité de liaison aux peptides accrue.
• Deux épitopes peptidiques HLA-A*0201 TARP sont associés à la génération de réponses catalytiques des lymphocytes T : TARP27-35 et TARP29-37. La substitution de Val pour Leu en position 9 dans TARP29-37 donne un peptide avec une affinité de liaison accrue (TARP29-37-9V) qui induit des cellules T spécifiques de l'antigène capables de reconnaître les peptides TARP de type sauvage et modifiés multiples. L'affinité du peptide TARP 27-35, correspondant à un épitope distinct mais chevauchant, est suffisamment élevée pour qu'aucune amélioration ne soit nécessaire.
• Les patients atteints d'un cancer de la prostate au stade D0 ne présentent aucun signe de maladie métastatique viscérale ou osseuse, mais présentent des taux d'antigène spécifique de la prostate (APS) constamment élevés ou en hausse (progression biochimique) et présentent un risque accru de progression de la maladie. Puisqu'ils manquent d'une grande partie du dysfonctionnement immunitaire associé à la charge tumorale élevée caractéristique de la maladie métastatique en phase terminale, ils constituent une population idéale pour étudier la vaccination thérapeutique afin de ralentir ou de prévenir la récurrence et la progression de la maladie.
• Les cellules dendritiques (DC) sont les cellules présentatrices d'antigènes les plus puissantes du système immunitaire et font l'objet d'études approfondies pour leur activité anti-tumorale chez un large éventail de patients atteints de cancer.
• Étant donné que la méthode optimale d'immunisation thérapeutique avec des vaccins peptidiques chez les patients atteints de cancer n'est pas claire, la vaccination avec des peptides TARP dans l'adjuvant Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim sera étudiée de manière randomisée avec des cellules dendritiques (CD) autologues pulsées par des peptides TARP dans HLA -A*0201 Patients atteints d'un cancer de la prostate au stade D0.

OBJECTIFS:

• Déterminer l'innocuité et la toxicité du peptide TARP et de la vaccination des cellules dendritiques pulsées par le peptide TARP chez les patients atteints d'un cancer de la prostate de stade D0.
• Déterminer les réponses immunitaires des lymphocytes T à la vaccination peptidique TARP avec Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim ou des cellules dendritiques autologues, telles que mesurées par la coloration tétramère, l'interféron (IFN)-gamma enzyme-linked immunoabsorbant spot (ELISpot) et (51) Cr cytotoxique Dosage des lymphocytes T (CTL).

ADMISSIBILITÉ:

• Hommes âgés de plus de 18 ans ou ayant un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement.
• Doit avoir terminé et récupéré de toutes les thérapies définitives antérieures (chirurgie, curiethérapie, cryothérapie ou radiothérapie) pour la tumeur primaire, ou toute autre thérapie locale d'intention définitive.
• Maladie de stade D0 avec progression biochimique documentée documentée par une augmentation du PSA et aucun signe de maladie métastatique par examen physique, tomodensitométrie (TDM) ou scintigraphie osseuse.

• Temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) supérieur ou égal à 3 mois et inférieur ou égal ou égal à 15 mois :

  • Les patients doivent avoir des mesures de PSA supérieures ou égales à 3 sur une période supérieure ou égale à 3 mois.
  • L'intervalle entre les mesures de PSA doit être supérieur ou égal à 4 semaines.
• Pour les patients suivant une radiothérapie ou une cryothérapie définitive : une augmentation du PSA > 2ng/mL au-dessus du nadir (selon les critères de consensus du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et de l'American Society for Radiation Oncology (ASSTRO)).
• Pour les patients ayant subi une prostatectomie radicale : 2 valeurs absolues de PSA > 0,3 ng/ml (selon les directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Niveau de testostérone non castrée : supérieur ou égal à 50 ng/dL (antécédents de thérapie de suppression androgénique (ADT) autorisés ; doit être supérieur ou égal à 6 mois depuis la dernière dose d'ADT).
• HLA-A*0201 positif.
• Statut de performance : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 ou Karnofsky 70-100 % et espérance de vie supérieure ou égale à 1 an.
• Hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL, globules blancs (GB) supérieurs ou égaux à 2 500/mm(3), nombre absolu de lymphocytes (ALC) supérieur ou égal à 500/mm(3), nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 000/mm(3), numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm(3) et temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieur ou égal à 1,5 fois la valeur supérieure limites de la normale (LSN) à moins de recevoir un traitement anticoagulant cliniquement indiqué ; transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) inférieure ou égale à 2,5 fois la LSN, bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN ; créatinine inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN et débit de filtration glomérulaire estimé (DFG) débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) supérieur ou égal à 60 ml/min.
• Hépatite B et C négative (sauf si le résultat est compatible avec une vaccination antérieure ou une infection antérieure avec guérison complète); virus de l'immunodéficience humaine (VIH) négatif.
• Aucune utilisation d'agents expérimentaux dans les 4 semaines suivant l'inscription à l'étude ou l'utilisation d'agents immunosuppresseurs ou immunomodulateurs dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude.
• Aucun autre traitement anticancéreux concomitant ou vaccin antérieur contre le cancer de la prostate exprimant TARP ou l'antigène leucocytaire humain (HLA) A2.
• Aucun médicament alternatif connu pour modifier le PSA (par ex. phytoestrogènes et palmier nain). Remarque : les patients recevant des médicaments pour les symptômes urinaires tels que le Flomax ou les inhibiteurs de la 5-alpha réductase (finastéride et dutastéride) à dose chronique stable pendant au moins 3 mois sont autorisés.

ÉTUDIER LE DESIGN:

• Il s'agit d'une étude pilote prospective randomisée sur la vaccination avec un mélange de peptides TARP de type sauvage (TARP27-35) et à épitope amélioré (TARP29-37-9V) chez des patients HLA-A*0201 atteints d'un cancer de la prostate de stade D0.
• La vaccination avec des peptides TARP mélangés avec Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim administré par injection sous-cutanée profonde sera comparée à la vaccination avec des cellules dendritiques autologues (DC) pulsées par le peptide TARP administrées par voie intradermique.
• Les cellules dendritiques autologues seront maturées à partir de monocytes du sang périphérique avec Sargramostim, interleukine 4 (IL4), IFN-gamma et LPS et pulsées avec des peptides TARP de type sauvage et épitopiques.
• Une aphérèse sera réalisée sur tous les patients aux semaines 0, 24, 48 et 96.
• La randomisation et l'attribution au vaccin peptidique TARP reçu avec Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim administré par injection sous-cutanée profonde ou des CD autologues pulsés par le peptide TARP administrés ID seront effectuées à la semaine 0.
• Tous les patients recevront un vaccin antigrippal vivant atténué (FluMist) lorsqu'il sera disponible de façon saisonnière à la toute fin de leur visite de la semaine 0 en tant que vaccin témoin pour évaluer les réponses des lymphocytes T cytotoxiques.
• Les vaccins TARP Peptide seront administrés toutes les trois semaines aux semaines 3, 6, 9, 12 et 15, avec une sixième et septième dose de rappel du vaccin aux semaines 48 et 96. Le suivi s'étendra sur 144 semaines d'étude.
• L'essai utilise une conception optimale en 2 étapes ciblant une réponse immunologique entre 10 et 40 %. Nous recruterons initialement 9 patients dans chaque bras. Si 0 à 1 patient développe une réponse immunologique, aucun autre patient ne sera inscrit. Si 2 ou plus de ces patients développent une réponse immunologique, nous inclurons 11 patients supplémentaires pour un total maximum de 20 patients dans chaque bras. Une règle d'arrêt pour toxicité excessive sera incorporée.