Pilotní studie vakcinace s epitopem vylepšeným TARP peptidem a TARP peptidem pulzovanými dendritickými buňkami při léčbě rakoviny prostaty stadia D0

POZADÍ:

• Protein alternativního čtecího rámce receptoru T-buněk (TARP) je exprimován normální i maligní tkání rakoviny prostaty a nachází se v přibližně 95 % vzorků rakoviny prostaty. TARP je imunogenní, a proto je cílovým antigenem pro vakcinaci.
• Imunogenicita TARP peptidů může být zvýšena prostřednictvím zesílení epitopu, kterého je dosaženo prostřednictvím aminokyselinových substitucí vedoucích ke zvýšené peptidové vazebné afinitě.
• Dva HLA-A*0201 TARP peptidové epitopy jsou spojeny s generováním reakcí katalytických T-buněk: TARP27-35 a TARP29-37. Substituce Val za Leu v pozici 9 v TARP29-37 vede k peptidu se zvýšenou vazebnou afinitou (TARP29-37-9V), který indukuje antigenně specifické T buňky schopné rozpoznávat divoký typ a mnohočetné modifikované TARP peptidy. Afinita peptidu TARP 27-35, odpovídající odlišnému, ale překrývajícímu se epitopu, je dostatečně vysoká, takže nebylo vyžadováno žádné zvýšení.
• Pacienti s rakovinou prostaty ve stádiu D0 nemají žádné známky viscerálního nebo kostního metastatického onemocnění, ale mají trvale zvýšené nebo rostoucí hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) (biochemická progrese) a je u nich zvýšené riziko progrese onemocnění. Protože jim chybí velká část imunitní dysfunkce spojené s vysokou nádorovou zátěží charakteristickou pro konečné stádium metastatického onemocnění, jsou ideální populací pro studium terapeutické vakcinace ke zpomalení nebo prevenci recidivy a progrese onemocnění.
• Dendritické buňky (DC) jsou nejúčinnějšími buňkami imunitního systému prezentujícími antigen a jsou intenzivně studovány na protinádorovou aktivitu u širokého spektra pacientů s rakovinou.
• Protože optimální způsob terapeutické imunizace peptidovými vakcínami u pacientů s rakovinou není jasný, bude vakcinace TARP peptidy v adjuvans Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim studována randomizovaným způsobem s autologními, TARP peptidem pulzovanými dendritickými buňkami (DC) v HLA -A*0201 Pacienti s rakovinou prostaty ve stádiu D0.

CÍLE:

• Stanovte bezpečnost a toxicitu TARP peptidu a TARP peptidem pulzované vakcinace dendritickými buňkami u pacientů s rakovinou prostaty stadia D0.
• Stanovte imunitní odpovědi T-lymfocytů na vakcinaci peptidem TARP pomocí Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim nebo autologními dendritickými buňkami, jak bylo měřeno tetramerovým barvením, interferonem (IFN)-gama enzymem vázanou imunitní absorpční skvrnou (ELISpot) a cytotoxickým uvolňováním (51)Cr Testy T lymfocytů (CTL).

ZPŮSOBILOST:

• Muži starší nebo rovni 18 let s histologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty.
• Musí absolvovat a zotavit se ze všech předchozích definitivních terapií (chirurgický výkon, brachyterapie, kryoterapie nebo radioterapie) primárního nádoru nebo jiné lokální terapie s definitivním záměrem.
• Onemocnění stadia D0 s dokumentovanou biochemickou progresí dokumentovanou stoupajícím PSA a bez známek metastatického onemocnění fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií (CT) nebo kostním skenem.

• Doba zdvojení prostatického specifického antigenu (PSADT) větší nebo rovna 3 měsícům a menší nebo rovna nebo rovna 15 měsícům:

  • Pacienti musí mít větší nebo rovnající se 3 měřením PSA po dobu delší nebo rovnající se 3 měsícům.
  • Interval mezi měřeními PSA musí být větší nebo roven 4 týdnům.
• Pro pacienty po definitivní radiační terapii nebo kryoterapii: vzestup PSA o > 2 ng/ml nad nejnižší hodnotu (podle konsenzuálních kritérií Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) – Americké společnosti pro radiační onkologii (ASSTRO)).
• Pro pacienty po radikální prostatektomii: 2 absolutní hodnoty PSA > 0,3 ng/ml (podle doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Nekastrovaná hladina testosteronu: vyšší nebo rovna 50 ng/dl (předchozí androgenní deprivační terapie (ADT) povolena; musí být vyšší nebo rovna 6 měsícům od poslední dávky ADT).
• HLA-A*0201 pozitivní.
• Stav výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 nebo Karnofsky 70-100 % a očekávaná délka života větší nebo rovna 1 roku.
• Hemoglobin vyšší nebo roven 10,0 gm/dl, počet bílých krvinek (WBC) větší nebo roven 2 500/mm(3), absolutní počet lymfocytů (ALC) větší nebo roven 500/mm(3), absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1 000/mm(3), počet krevních destiček větší nebo roven 100 000/mm(3) a protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo roven 1,5 násobku horní limity normálu (ULN), pokud nedostávají klinicky indikovanou antikoagulační léčbu; sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) nižší nebo rovný 2,5násobku ULN, celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5násobku ULN; kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku ULN a odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) vyšší nebo rovna 60 ml/min.
• Hepatitida B a C negativní (pokud výsledek neodpovídá předchozí vakcinaci nebo předchozí infekci s úplným uzdravením); virus lidské imunodeficience (HIV) negativní.
• Žádné použití zkoumaných látek do 4 týdnů od zařazení do studie nebo použití imunosupresivních nebo imunomodulačních látek do 8 týdnů od vstupu do studie.
• Žádná jiná souběžná protinádorová terapie nebo předchozí vakcíny proti rakovině prostaty exprimující TARP nebo lidský leukocytární antigen (HLA) A2.
• Žádné alternativní léky, o kterých je známo, že mění PSA (např. fytoestrogeny a saw palmetto). Poznámka: Pacienti, kteří dostávají léky na močové symptomy, jako je Flomax nebo inhibitory 5-alfa reduktázy (finasterid a dutasterid) v chronické stabilní dávce po dobu nejméně 3 měsíců, jsou povoleni.

STUDOVAT DESIGN:

• Toto je randomizovaná, prospektivní, pilotní studie vakcinace směsí divokého typu (TARP27-35) a epitopem zesílených (TARP29-37-9V) TARP peptidů u HLA-A*0201 pacientů s karcinomem prostaty stadia D0.
• Vakcinace peptidy TARP ve směsi s Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim podávanými hlubokou subkutánní injekcí bude porovnána s vakcinací autologními dendritickými buňkami (DC) pulzovanými peptidem TARP aplikovanými intradermálně.
• Autologní dendritické buňky budou maturovány z monocytů periferní krve pomocí Sargramostimu, interleukinu 4 (IL4), IFN-gama a LPS a pulzovány s divokým typem a peptidy TARP se zesíleným epitopem.
• Aferéza bude provedena u všech pacientů v týdnech 0, 24, 48 a 96.
• Randomizace a přiřazení k obdržené TARP peptidové vakcíně s Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim podané hlubokou subkutánní injekcí nebo TARP peptidem pulzovaným autologním DC podaným ID se provede v týdnu 0.
• Všichni pacienti dostanou živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (FluMist), pokud bude sezónně dostupná na samém konci jejich návštěvy v týdnu 0 jako kontrolní vakcínu k posouzení cytotoxických T lymfocytových odpovědí.
• Vakcíny TARP Peptide budou podávány každé tři týdny v týdnech 3, 6, 9, 12 a 15, s šestou a sedmou posilovací dávkou vakcíny v týdnu 48 a 96. Sledování bude trvat 144 týdnů studie.
• Studie využívá optimální dvoustupňový design zaměřený na imunologickou odpověď mezi 10 a 40 %. Zpočátku získáme 9 pacientů v každé větvi. Pokud se u 0-1 pacienta rozvine imunologická odpověď, nebudou zařazeni žádní další pacienti. Pokud se u 2 nebo více z těchto pacientů rozvine imunologická odpověď, získáme dalších 11 pacientů s maximálním celkovým počtem až 20 pacientů v každé větvi. Bude začleněno pravidlo zastavení nadměrné toxicity.