Pilotażowe badanie szczepionki peptydem TARP wzmocnionym epitopem i pulsowanymi komórkami dendrytycznymi TARP w leczeniu raka prostaty w stadium D0

TŁO:

• Białko alternatywnej ramki odczytu receptora komórek T (TARP) jest wyrażane zarówno przez normalną, jak i złośliwą tkankę raka prostaty i występuje w około 95% próbek raka prostaty. TARP jest immunogenny, a zatem jest docelowym antygenem do szczepienia.
• Immunogenność peptydów TARP można zwiększyć poprzez wzmocnienie epitopu, które uzyskuje się poprzez podstawienia aminokwasów, co skutkuje zwiększonym powinowactwem wiązania peptydów.
• Dwa epitopy peptydowe HLA-A*0201 TARP są związane z generowaniem katalitycznych odpowiedzi komórek T: TARP27-35 i TARP29-37. Podstawienie Val zamiast Leu w pozycji 9 w TARP29-37 daje w wyniku peptyd o zwiększonym powinowactwie wiązania (TARP29-37-9V), który indukuje swoiste dla antygenu komórki T zdolne do rozpoznawania peptydów TARP typu dzikiego i wielu zmodyfikowanych. Powinowactwo peptydu TARP 27-35, odpowiadające odrębnemu, ale nakładającemu się epitopowi, jest na tyle wysokie, że żadne wzmocnienie nie było wymagane.
• Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego w stadium D0 nie mają dowodów na przerzuty do narządów wewnętrznych lub kości, ale mają stale podwyższone lub wzrastające poziomy antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA) (progresja biochemiczna) i są narażeni na zwiększone ryzyko progresji choroby. Ponieważ brakuje im wielu dysfunkcji immunologicznych związanych z dużym obciążeniem nowotworem charakterystycznym dla schyłkowej choroby przerzutowej, są idealną populacją do badania szczepień terapeutycznych w celu spowolnienia lub zapobiegania nawrotom i postępowi choroby.
• Komórki dendrytyczne (DC) są najsilniej prezentującymi antygen komórkami układu odpornościowego i są intensywnie badane pod kątem aktywności przeciwnowotworowej u szerokiego spektrum pacjentów z rakiem.
• Ponieważ optymalna metoda immunizacji terapeutycznej szczepionkami peptydowymi u pacjentów z rakiem jest niejasna, szczepienie peptydami TARP w adiuwancie Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim będzie badane w sposób losowy z autologicznymi komórkami dendrytycznymi pulsowanymi peptydem TARP (DC) w HLA -A*0201 Pacjenci z rakiem prostaty w stadium D0.

CELE:

• Określenie bezpieczeństwa i toksyczności szczepienia komórkami dendrytycznymi peptydem TARP i peptydem TARP u pacjentów z rakiem prostaty w stadium D0.
• Określenie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T na szczepienie peptydem TARP Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim lub autologicznymi komórkami dendrytycznymi, mierzone przez barwienie tetramerem, interferon (IFN)-gamma-enzymatyczny absorbent immunoenzymatyczny (ELISpot) i cytotoksyczne uwalnianie (51)Cr Testy limfocytów T (CTL).

UPRAWNIENIA:

• Mężczyźni w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem gruczołu krokowego.
• Musi ukończyć i wyzdrowieć ze wszystkich wcześniejszych ostatecznych terapii (chirurgia, brachyterapia, krioterapia lub radioterapia) guza pierwotnego lub innej ostatecznej terapii miejscowej.
• Choroba w stadium D0 z udokumentowaną progresją biochemiczną udokumentowaną rosnącym PSA i brakiem przerzutów w badaniu fizykalnym, tomografii komputerowej (CT) lub skanie kości.

• Czas podwojenia antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSADT) większy lub równy 3 miesiącom i mniejszy lub równy lub równy 15 miesiącom:

  • Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 pomiary PSA w ciągu co najmniej 3 miesięcy.
  • Odstęp między pomiarami PSA musi być większy lub równy 4 tygodni.
• W przypadku pacjentów po definitywnej radioterapii lub krioterapii: wzrost PSA o > 2 ng/ml powyżej nadiru (zgodnie z konsensusem kryteriów Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) – American Society for Radiation Oncology (ASSTRO)).
• Dla pacjentów po radykalnej prostatektomii: 2 bezwzględne wartości PSA > 0,3 ng/ml (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN)).
• Niekastracyjny poziom testosteronu: większy lub równy 50 ng/dl (dozwolona wcześniejsza terapia deprywacji androgenów (ADT); musi być większy lub równy 6 miesięcy od ostatniej dawki ADT).
• HLA-A*0201 pozytywny.
• Status sprawności: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 lub Karnofsky 70-100% i oczekiwana długość życia większa lub równa 1 rok.
• Hemoglobina większa lub równa 10,0 gm/dl, białe krwinki (WBC) większa lub równa 2500/mm(3), bezwzględna liczba limfocytów (ALC) większa lub równa 500/mm(3), bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1000/mm(3), liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mm(3) i czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,5-krotności górnej granice normy (GGN), chyba że otrzymują klinicznie wskazane leczenie przeciwzakrzepowe; aktywność transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) w surowicy/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy mniejsza lub równa 2,5-krotności GGN, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN; kreatynina mniejsza lub równa 1,5-krotności GGN i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) większy lub równy 60 ml/min.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C ujemny (chyba że wynik jest zgodny z wcześniejszym szczepieniem lub wcześniejszą infekcją z całkowitym wyzdrowieniem); ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) ujemny.
• Zakaz stosowania badanych środków w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania lub stosowania środków immunosupresyjnych lub immunomodulujących w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania.
• Żadna inna jednoczesna terapia przeciwnowotworowa ani wcześniejsze szczepionki przeciwko rakowi gruczołu krokowego wykazujące ekspresję TARP lub antygenu ludzkich leukocytów (HLA) A2.
• Brak alternatywnych leków, o których wiadomo, że zmieniają PSA (np. fitoestrogeny i palma sabałowa). Uwaga: pacjenci otrzymujący leki na objawy ze strony układu moczowego, takie jak Flomax lub inhibitory 5-alfa-reduktazy (finasteryd i dutasteryd) w stałej, przewlekłej dawce przez co najmniej 3 miesiące są dopuszczone.

PROJEKT BADANIA:

• Jest to randomizowane, prospektywne, pilotażowe badanie szczepionki mieszaniną peptydów TARP typu dzikiego (TARP27-35) i wzmocnionych epitopem (TARP29-37-9V) u pacjentów HLA-A*0201 z rakiem prostaty w stadium D0.
• Szczepienie peptydami TARP zmieszanymi z Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim, podawanymi przez głębokie wstrzyknięcie podskórne, będzie porównywane ze szczepieniem autologicznymi komórkami dendrytycznymi (DC) traktowanymi peptydem TARP, podawanymi śródskórnie.
• Autologiczne komórki dendrytyczne będą dojrzewać z monocytów krwi obwodowej za pomocą Sargramostimu, interleukiny 4 (IL4), IFN-gamma i LPS i pulsować peptydami TARP typu dzikiego i wzmocnionymi epitopami.
• Afereza zostanie przeprowadzona u wszystkich pacjentów w tygodniach 0, 24, 48 i 96.
• Randomizacja i przypisanie do otrzymanej szczepionki z peptydem TARP z Montanide ISA 51 VG plus Sargramostim podanej w głębokim wstrzyknięciu podskórnym lub autologicznych DC z pulsacją peptydu TARP z podaniem ID zostanie przeprowadzona w tygodniu 0.
• Wszyscy pacjenci otrzymają żywą, atenuowaną szczepionkę przeciw grypie (FluMist), jeśli będzie ona sezonowo dostępna, pod sam koniec wizyty w tygodniu 0 jako szczepionkę kontrolną w celu oceny odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T.
• Szczepionki TARP Peptide będą podawane co trzy tygodnie w 3, 6, 9, 12 i 15 tygodniu, z szóstą i siódmą dawką przypominającą szczepionki w 48 i 96 tygodniu. Obserwacja będzie trwała przez 144 tygodnie badania.
• Badanie wykorzystuje optymalny 2-etapowy projekt ukierunkowany na odpowiedź immunologiczną między 10 a 40%. Początkowo będziemy gromadzić 9 pacjentów w każdym ramieniu. Jeśli u 0-1 pacjentów rozwinie się odpowiedź immunologiczna, dalsi pacjenci nie zostaną włączeni. Jeśli u 2 lub więcej z tych pacjentów wystąpi odpowiedź immunologiczna, dodamy 11 dodatkowych pacjentów, co daje maksymalnie 20 pacjentów w każdym ramieniu. Zostanie włączona zasada zatrzymania w przypadku nadmiernej toksyczności.